17. Бронхіальна астма

17. Бронхіальна астма. Етіопатогенез. Клініка. Діагностика. Невідкладна допомога при загостренні

МКХ-10: J45 астма, J46 астматичний стан.

БРОНХІАЛЬНА АСТМА – хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, яке спричинене значною кількістю клітин та медіаторів запалення. Хронічне запалення призводить до гіперреактивності бронхів, що проявляється рецидивуючими симптомами свистячого дихання, ядухи, скованості у грудній клітці, кашлю, особливо вночі та зранку. Ці епізоди, звичайно, пов’язані з розповсюдженою, але варіабельною бронхообструкцією, яка зворотна спонтанно або під впливом терапії (наказ МОЗ України від 19.03.2007, №128;

GINA 2006). Діагноз БА встановлюється за наявності у хворого клінічних та функціональних проявів.

В 1993 р. під егідою Національного інститута серця, легень і крові (National Heart, Lung and BloodInstitute) і Всесвітньої організації охорони здоров′я (ВООЗ) був проведений симпозіум на тему: “Глобальна стратегія ведення та попередженя астми”[33]. В 2002 році у “Керівництві”, опублікованому GINA (GlobalInitiative for Asthma), було заявлено про можливість досягнення контролю над перебігом захворювання. В 2006 році до попереднього “Керівництва” було внесено ряд суттєвих поправок:

1. Були спрощені рекомендації для практикуючих лікарів, щодо надання першої допомоги.

2. Доведена доцільність контролю БА шляхом використання медикаментів.

3. Були узагальнені епідеміологічні дані, щодо вартості лікування БА та доцільності попередження загострень БА.

4. Введено поняття “БА, що важко піддається лікуванню” з його повною характеристикою.

5. Дослідження функції легень (ОФВ1, ПШВ) визнаються допоміжними методами в діагностиці та моніторінгу захворювання. Ключем для достовірної діагностики діагнозу БА вважається визначення варібельності обмеження прохідності дихальних шляхів.

6. Попередню класифікацію БА рекомендовано використовувати тільки для наукових цілей.

7. В документі запропоновано використовувати класифікацію, основану на оцінці ступеню контролю захворювання: контрольована, частково контрольована та неконтральована БА

8. Під контрольованою БА розуміють відсутність:

· денних симптомів (двічи або менше за тиждень);

· обмеження фізичної активності протягом дня;

· нічних симптомів;

· потреби в симптоматичному лікування (двічи або менше) ;

· частих загострень захворювання;

· нормальні або близькі до нормальних показники легеневої функції.

В “Керівництві” переглянута концепція ступінчастої терапії БА Визнано, що збільшення дози симптоматичних засобів свідчить про втрату контроля над перебігом БА та необхідність перегляду схеми терапії.

9. Визначено місце та роль різних препаратів в схемах лікування:

· визнано вірогідним збільшення ризику асоційованої з БА смерті, пов′язаної з використанням пролонгованих β2-агоністів;

· пролонговані β2-агоністи не варто використовувати в режимі монотерапії;

· визнано доцільним використання пролонгованих β2-агоністів в поєднанні з інгаляційними глюкокортикостероїдами (іГКС) в регламентованому дозуванні;

· особлива роль в лікуванні БА відводится модифікаторам лейкотрієнів;

· у дорослих пацієнтів монотерапія кромонами вже не розглядається як альтернатива монотерапії іГКС;

· були внесені зміни у дозування іГКС як у дорослих, так і у дітей.

10. В існуючу схему ведення хворих на БА, що складається із 6 частин, внесені рекомендації щодо:

· досягнення партнерських взаємин між лікарем та пацієнтом;

· ідентифікування та зниження впливу факторів ризику;

· оцінки стану пацієнта, його лікування та наступного моніторінгу;

· лікування ускладнень БА;

· лікування БА на фоні інших захворювань та станів.

11. Процес лікування слід організувати відповідно до п′яти ступенів БА, на кожному з яких підвищується інтенсивність лікування. На етапах від 2 до 5 ст. необхідно застосовувати різні контролюючі засоби.

12. У випадку недостатнього контролю БА необхідно перейти на вищий щабель терапії. При стабільному контролю БА можливий перехід на нижчу ступінь з використанням менших доз препаратів.

13. Кожний компонент програми містить відповідні поради для пацієнтів усіх вікових груп.

14. Доведено, що ведення пацієнтів відповідно до рекомендацій доказової медицини, приводить до покращення клінічних наслідків (Новые рекомендации по лечению и профилактике бронхиальной астмы [98,106,107, 116. 117, 118].

В запальному процесі при бронхіальній астмі приймають участь п’ять типів клітин:

Ø опасисті клітини та медіатори запалення, що виділяються з них;

Ø еозинофільні гранулоцити та їх медіатори;

Ø Т-лімфоцити;

Ø епітеліальні клітини і пов’язані з ними медіатори;

Ø макрофаги.

ХРОНІЧНЕ ЗАПАЛЕННЯ ПРИ БРОНХІАЛЬНІЙ АСТМІ

ПРОХОДИТЬ НАСТУПНІ ЕТАПИ:

Ø гостра обструкція – зумовлена спазмом гладеньких м’язів бронхів;

Ø підгостра обструкція – набряк слизової оболонки дихальних шляхів;

Ø хронічна обструкція – обтурація термінальних відділів дихальних шляхів в’язким секретом;

Ø прогресуюча обструкція – незворотній процес зумовлений склеротичними змінами в стінці бронхів.

Перших три етапи обструкції зворотні.

ФАКТОРИ РИЗИКУ ВИНИКНЕННЯ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ

Сприяючі фактори

● Атопія

● Спадковість

Провокуючі фактори

1. Побутові алергени

● домашній пил

● алергени домашніх тварин та тарганів

● гриби

2. Зовнішні алергени

● гриби

● пилок

3. Ацетилсаліцилова кислота

4. Професійні алергени

Причинні фактори

1. Респіраторні інфекції

2. Дитячий вік

3. Їжа

4. Повітряні полютанти

5. Куріння

● пасивне

● активне

Відомі чисельні намагання класифікувати БА в залежності від сенсибілізуючих агентів. Однак створенню такої класифікації заважає факт наявності пацієнтів, у яких неможливо з′ясувати причинний фактор зовнішнього середовища, наприклад у випадку професійної астми. Виділення групи пацієнтів, що страждають на алергічну астму, має незначну користь через відсутність єдиного причинного фактору.

ПАТОГЕНЕЗ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ

Згідно до сучасних поглядів визнається двохкомпонентність патогенезу бронхіальної астми. Хронічний запальний процес дихальних шляхів при БА має специфічний алерго-імунологічний характер, який перебігає за реагіновим типом. Активовані Т-лімфоцити стимулюють специфічну IgE опосередковану відповідь, спричиняють прозапальну дію, підвищують цитотоксичну активність. Це призводить до інфільтрації слизової оболонки бронхів клітинами запалення її набряку та ушкодженню епітелію бронхів.

Перший компонент хронічної запальної відповіді має 4 стадії:

Ø перша – імунологічна (під впливом алергенів утворюються антитіла або виникає сенсибілізація лімфоцитів);

Ø друга – патохімічна (при повторному впливі алергенів з опасистих клітин виділяються медіатори);

Ø третя – патофізіологічна (клінічні прояви);

Ø четверта – умовнорефлекторна.

Другий компонент хронічної запальної відповіді перебігає за участю епітеліальних, ендотеліальних клітин та фібробластів, що виділяють низку цитокінів. Пошкодження епітелію слизової оболонки бронхів та оголення сенсорного рецепторного апарату бронхів лежить в основі формування синдрому гіперреактивності дихальних шляхів. Дисфункція гладенької мускулатури бронхів, що виникає внаслідок формування цього синдрому, ститмулюється медіаторами запалення: лейкотрієном В4, інтерлейкіном-8, фактором некрозу пухлини TNF-α.

МЕДІАТОРИ РАННЬОЇ ФАЗИ АЛЕРГІЧНОЇ РЕАКЦІЇ 1-ГО ТИПУ

ТА ЇХ БІОЛОГІЧНИЙ ЕФЕКТ [59]

КЛІТИНИ ТА ЦИТОКІНИ, ЩО ПРИЙМАЮТЬ УЧАСТЬ В ПІЗНІЙ ФАЗІ АЛЕРГІЧНОГО ЗАПАЛЕННЯ СЛИЗОВОЇ ОБОЛОНКИ ДИХАЛЬНИХ ШЛЯХІВ [59]

Клітини

макрофаги

Т-хелпери 1-го типу

Т-хелпери 2-го типу

опасисті клітини

еозинофыли

епітеліальні клітини дихальних шляхів

Цитокіни

ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10, гранулоцитарно-моноцитарний колонієстимулюючий фактор (ГМ-КСФ)

гамма-інтерферон, ГМ-КСФ, ФНП

ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6, ІЛ-9, ІЛ-10, ІЛ-13, ГМ-КСФ

ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-10, ГМ-КСФ

ГМ-КСФ, ІЛ-3, ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-8

ІЛ-1 бета, ІЛ-6, ГМ-КСФ

КЛІНІКА ТА ДІАГНОСТИКА БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ

Діагностика бронхіальної астми базується на даних про наявність:

Ø алергічних реакцій в анамнезі (на харчові продукти, медикаменти, хімічні речовини, рослини);

Ø спадковості;

Ø добової або сезонної варіабельності симптомів;

Ø експіраторної задишки;

Ø епізодичних свистячих хрипах в легенях;

Ø відчуття стиснення в грудях;

Ø дихального дискомфорту;

Ø кашлю, що виникає переважно в ночі або ранком

Прояви симптомів здебільшого посилюються вночі та в ранковий час. Перебіг бронхіальної астми погіршується при:

Ø фізичному навантаженні;

Ø вірусній інфекції;

Ø впливі алергенів (харчових, свійських тварин, домашнього пилу, пилку рослин);

Ø палінні;

Ø перепаді зовнішньої температури;

Ø сильних емоціях (плачу, сміху);

Ø дії хімічних аерозолів;

Ø прийомі деяких ліків (НПЗП, β-блокатори).

Характерною є добова та сезонна варібельність симптомів.

КРИТЕРІЇ ПОРУШЕННЯ ФУНКЦІЇ ЗОВНІШНЬОГО ДИХАННЯ ПРИ БРОНХІАЛЬНІЙ АСТМІ

Ø наявність ознак бронхіальної обструкції: значення пікової об’ємної швидкості видиху (ПОШвид) та об’єму форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1) менше 80% від належних;

Ø добова варіабельність ПОШвид і ОФВ1 більше 20%;

Ø виражена зворотність бронхіальної обструкції: підвищення рівня ПОШвид і ОФВ1 більше 12% або 200 мл за результатами фармакологічної проби з β2-агоністами короткої дії

АЛЕРГОЛОГІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ:

Ø алергологічний анамнез: наявність у хворого екземи, сінної лихоманки або БА чи атопічних захворювань у членів його родини;

Ø позитивні шкірні проби з алергенами;

Ø підвищення рівня загального чи специфічного Ig E.

ГІПЕРРЕАКТИВНІСТЬ БРОНХІВ

Позитивні результати провокаційного тесту з:

Ø гістаміном, алергенами та інгаляційними хімічними сполуками;

Ø фізичним навантаженнями.

Перелік та обсяг медичної допомоги на амбулаторно-поліклінічному етапі:

Діагностичні обстеження:

1. Функція зовнішнього дихання (ФЗД) – ОФВ1, ПОШвид;

2. Aлергологічне дослідження (алергологічний анамнез – наявність у хворого алергічного риніту, атопічного дерматиту або БА чи атопічних захворювань у членів його родини; позитивні шкірні проби з алергенами; підвищений рівень загального та специфічного

Ig E).

3.Визначення гіперреактивності бронхів ( проводиться у хворих з клінічними симптомами, які характерні для БА, але за відсутності характрених порушень ФЗД; вимірюється за результатами провокаційних тестів з гістаміном, метахоліном, фізичним навантаженням).

Класифікація БА.

БА класифікують за ступенем тяжкості перебігу за результатами аналізу комплексу клінічних та функціональних ознак бронхіальної обструкції, відповіді на лікування в період між приступами. Оцінку змін функціональних показників для визначення тяжкості захворювання проводять в період відсутності епізодів експіраторної задишки. Класифікація БА згідно ступеня тяжкості особливо важлива при вирішенні питання ведення захворювання при первинній оцінці стану хворого.

Виділяють інтермітуючий (епізодичний) перебіг, персистуючий (постійний) перебіг: легкий, середньої тяжкості та тяжкий.

Інтермітуюча БА: симптоми (епізоди кашлю, свистячого дихання, задишки) короткотривалі, виникаютьрідше 1 разу на тиждень на протязі не менше як 3 місяці; короткотривалі загострення; нічні симптоми виникають не частіше 2 разів на місяць. Відсутність симптомів, нормальні значення показників ФЗД між загостреннями: ОФВ1 або ПОШвид  80 % від належних; добові коливання ПОШвид або ОФВ1 < 20 %.

Легка персистуюча БА: симптоми виникають як мінімум 1 раз на тиждень, але рідше 1 разу на день на протязі більше 3-х місяців; симптоми загострення можуть порушувати активність і сон; наявність хронічних симптомів, які потребують симптоматичного лікування, майже щоденно; нічні симптоми астми виникають частіше 2 разів на місяць; ОФВ1 або ПОШвид.  80 % від належних; добові коливання ПОШвид або ОФВ1 - 20 - 30 %.

Середньої тяжкості персистуюча БА: симптоми щоденні; загострення призводять до порушення активності і сну; нічні симптоми астми частіше 1 разу на тиждень; необхідність у щоденному прийомі 2-агоністів короткої дії. ОФВ1 або ПОШвид. в межах 60 - 80 % від належних; добові коливання ПОШвид або ОФВ1 > 30 %.

Тяжка персистуюча БА: наявність в значній мірі варіабельних тривалих симптомів, частих нічних симптомів, обмеження активності, тяжкі загострення. Незважаючи на лікування, що проводиться, відсутність належного контролю захворювання: постійна наявність тривалих денних симптомів; часті нічні симптоми; часті тяжкі загострення; обмеження фізичної активності, зумовлене БА. ОФВ1 або ПОШвид < 60 % від належних, добові коливання ПОШвид або ОФВ1 > 30 %. Досягнення контролю БА може бути неможливим.

З метою визначення можливих, найкращих результатів лікування, відповіді на питання, як саме пацієнт повинен реагувати на призначену терапію, введено поняття контролю БА. Виділяють: контрольований перебіг (відсутність або мінімальні ( 2/тиждень) денні симптоми, відсутність обмеження активності, нічних симптомів, відсутність або мінімальна ( 2/тиждень) потреба в бронхолітиках за потребою для зняття симптомів, нормальні показники ФЗД, відсутність загострень); частковий контроль (будь-яка ознака може відмічатися у будь який тиждень) та неконтрольований перебіг ( 3 ознаки часткового контролю наявні у будь який тиждень). Рівень контролю та об'єм лікування на даний момент визначають вибір відповідної тактики подальшої терапії.

Класифікація важкості перебігу БА в залежності від симптомів відповідно до критеріїв GINA 2006

РОЗПОДІЛ ХВОРИХ НА БА ЗА СТУПЕНЯМИ ВАЖКОСТІ В КИЇВІ [95]

Класифікацію БА (GINA, 2002) слід використовувати для приняття рішення тактики лікування в ході первинного огляду хворого. БА може супроводжуватись важкою симптоматикою та бронхообструкцією при первинному огляді пацієнта, однак при достатній відповіді на лікування трактуватись як БА персистуючого перебігу середньої важкості.

Профілактика та лікування БА

Компонент 1. Розвиток партнерських взаємин між лікарем і пацієнтом.

Компонент 2. Ідентифікація та зниження впливу факторів ризику.

Компонент 3. Оцінка, лікування та моніторинг БА.

Препарати для лікування БА поділяються на контролюючі та симптоматичні засоби.

Контролюючі препарати вживаються щоденно впродовж тривалого часу та являються базисними препаратами, що контролюють перебіг БА за рахунок протизапального ефекту. До контролюючих засобів відносять іГКС, модифікатори лейкотриєнів, β2 – агоністи тривалої дії, ксантини, системні ГКС, пероральні антиалергічні засоби.

До симптоматичних засобів відносять швидкодіючі інгаляційні β2 – агоністи, системні ГКС, антихолінергічні засоби, теофілін, короткодіючі оральні β2 – агоністи.

Швидкодіючі інгаляційні β2 – агоністи являються препаратами вибору для зняття бронхообструкції та профілактики приступів БА фізичного зусилля у дорослих та дітей.

Збільшення частоти використання симптоматичних засобів, особливо в денний час, свідчить про втрату контроля БА і вимагає перегляду плану лікування пацієнта.

Фармакотерапія хворих на БА.

Медикаментозну терапію хворих на БА проводять з використанням різних шляхів введення препаратів - інгаляційного, перорального та парентерального. Найбільшу перевагу має інгаляційний шлях, що забезпечує виражену місцеву дію лікарських засобів в легенях, не спричиняє їхньої небажаної системної дії, дає можливість прискорити позитивний ефект лікування за рахунок менших доз ліків [15].

Контролюючі медикаменти.

Використовуються щоденно, базисно, на довготривалій основі, для досягнення і підтримання контролю персистуючої БА. Включають інгаляційні глюкокортикостероїди (перший вибір), системні ГКС, кромони, модифікатори лейкотриєнів, бронхолітики пролонгованої дії (інгаляційні 2-агоністи пролонгованої дії, оральні 2-агоністи пролонгованої дії, ксантини пролонгованої дії) та системну стероїд-спарінг терапію.

ГКС системної дії (орально) можуть призначатися в якості базисної контролюючої терапії у деяких хворих тяжкою БА, однак їх використання має бути обмеженим, вважаючи на ризик розвитку значних побічних ефектів такої терапії. Довготривалу терапію пероральними ГКС варто призначати тільки у тому разі, коли виявляються неефективними інші методи лікування БА, у тому числі інгаляційні стероїди у високих дозах в поєднанні з бронхолітиками пролонгованої дії і продовжувати тільки тоді, коли вдається зменшити клінічну симптоматику, ступінь обструкції та частоту виникнення важких загострень захворювання. Рекомендують використовувати препарати короткої дії (преднізолон, метилпреднізолон), добову підтримуючу дозу приймати вранці і, якщо можливо, перейти на інтермітуючий спосіб лікування. Бажане використання мінімальних ефективних доз системних ГКС, а при можливості рекомендується зменшити їх дозу чи цілком припинити їх прийом, перейшовши на високі дози інгаляційних ГКС (2000 мкг/добу), комбінацію останніх і пролонгованої дії бронхолітиків.

Кромони можуть застосовуватись у якості контролюючої терапії при легкій персистуючій БА, хоча ефект їх значно менший ніж при застосуванні інгаляційних ГКС.

Ксантини мають відносно низький бронхолітичний ефект та ризик побічної дії при застосуванні в високих дозах і деяку протизапальну дію при призначенні низьких доз в довготривалій терапії БА.

2-агоністи пролонгованої дії (сальметерол, формотерола фумарат) спричиняють довготривалий (на протязі більше 12 годин) бронхолітичний ефект та деяку протизапальну дію. Призначаються додатково (взамінпідвищення дози інгаляційних ГКС), коли попередньо проведена базисна терапія стандартними дозами інгаляційних ГКС недостатня для досягнення контролю над захворюванням [12].

Застосування фіксованих комбінацій (флютиказона пропіонат + сальметерол, або будесонід + формотерола фумарат) робить можливим досягнення високого рівня контролю захворювання у більшості хворих середньої тяжкості, тяжкою персистуючою БА [36].

Фіксована комбінація будесонід + формотерола фумарат, завдяки швидкому початку дії (початок дії формотеролу - через 1 - 3 хвилини після інгаляції), може застосовуватись також "по потребі".

Симптоматична терапія: препарати "швидкої допомоги" застосовують для зняття гострого бронхоспазму та інших симптомів БА: насамперед 2-агоністи короткої дії (сальбутамола сульфат, фенотерола гідробромід); додатково холінолітик короткої дії (іпратропію бромід); комбіновані препарати - 2-агоністи короткої дії + холінолітик короткої дії (фенотерола гідробромід + іпратропію бромід, сальбутамола сульфат + іпратропію бромід).

Ступінчастий підхід до фармакотерапії хворих на БА [60].

Ступінь N 1 - Інтермітуюча БА

Лікування - симптоматичне, за потребою:

· інгаляційні 2-агоністи короткої дії у разі необхідності (за наявності симптомів) - перший вибір.

· Профілактичний прийом перед фізичним навантаженням або перед ймовірним впливом алергену.

· Інші бронхолітики: інгаляційні холінолітики короткої дії, оральні 2-агоністи короткої дії, ксантини короткої дії - мають більш повільний початок дії та/або більший ризик розвитку небажаних проявів.

Якщо є потреба в бронхолітиках більше 1 разу на тиждень на протязі більше 3-х місяців, або якщо ФЗД вперіоди між загостреннями не повертається до норми - треба переглянути ступінь тяжкості, можливо у пацієнта легка персистуюча БА.

Ступінь N 2 - Легка персистуюча БА

Лікування - симптоматична терапія плюс один контролюючий засіб:

· щоденне регулярне лікування протизапальними засобами для досягнення і підтримання контролю БА.

· Перевагу надають призначенню інгаляційних ГКС в низьких добових дозах. Добова доза може бути призначена за 1 прийом для деяких з них.

Альтернативні контролюючі медикаменти: кромони, модифікатори лейкотриєнів - менш ефективні ніж інгаляційні ГКС; пролонгованої дії ксантини - мають слабку протизапальну дію, застосування пов'язано із значними побічними ефектами. .

РЕКОМЕДАЦІЇ щодо тактики ведення хворих.

Рекомендується поєднаний прийом іГКС у низьких дозах та інгаляційних бета-2-агоністів пролонгованої дії, як окремо, так і в фіксованій комбінації, що покращує комплаєнс. Бета-2-агоністи пролонгованої дії в якості монотерапії, без іГКС не призначають.

Інший вибір – це призначення середніх, або високих добових доз інгаляційних ГКС.

Ще один вибір – це призначення комбінації іГКС у низьких дозах з модифікаторами лейкотриєнів або ксантинами пролонгованої дії (високий ризик розвитку побічних ефектів).

Ступінь N 3 - Середньої тяжкості персистуюча БА

Лікування - симтоматична терапія плюс один або два контролюючі засоби. Щоденне регулярне лікування протизапальними засобами для досягнення і підтримання контролю БА.

Рекомендується поєднаний прийом інгаляційних ГКС в низьких дозах та інгаляційних 2-агоністів пролонгованої дії, як в окремих доставкових пристроях, так і в фіксованій комбінації. Фіксована комбінація в одній лікарській формі інгаляційного ГКС і інгаляційного 2-агоністу пролонгованої дії покращує комплаєнс (зручний шлях доставки ліків, зазвичай кращі фармакоеномічні показники).

Необхідно пам'ятати, що 2-агоністи пролонгованої дії в монотерапії, без інгаляційного ГКС не призначаються!!!

Інший вибір - призначення середніх - високих добових доз інгаляційних ГКС.

Інший вибір - комбінація інгаляційних ГКС в низьких дозах з модифікаторами лейкотриєнів; або з ксантинами пролонгованої дії (більший ризик розвитку побічних ефектів).

Ступінь N 4 - Тяжка персистуюча БА

Лікування - симптоматична терапія плюс два або більше контролюючі засоби.

· Переваги має поєднаний прийом інгаляційних ГКС у середніх - високих добових дозах в комбінації з інгаляційними 2-агоністами пролонгованої дії, можливо в одній лікарській формі.

· При недостатній ефективності цієї комбінації додаткове призначення модифікаторів лейкотриєнів та/або ксантинів пролоногованої дії.

· У разі необхідності при тяжкій неконтрольованій БА з щоденним обмеженням активності з частими загостреннями додатково довготривало призначають пероральні ГКС в мінімально можливих для досягнення ефекту дозах.

· Якщо пацієнтів переводять з прийому оральних ГКС на високі дози інгаляційних ГКС необхідно ретельно моніторувати ознаки надниркової недостатності.

· При тяжкій БА з високим рівнем IgE ефективним є призначення препаратів рекомбінантних людських антитіл до IgE (анти-IgE) (за наявності реєстрації).

· При низькому клініко-функціональному ефекті оральних ГКС, виражених системних побічних ефектах їх застосування, відсутності ефекту від інших препаратів, призначається спаринг-терапія із застосуванням імуносупресантів (метотрексат, циклоспорин А, препарати золота). При цьому оцінюється їх ефективність у пробному курсі. Однак, це лікування низько ефективне, а побічні ефекти, що виникають, можуть бути більш важкими, ніж при застосуванні стероїдів. Стероїд-спаринг терапія може застосовуватись тільки при чітко доведеній вигоді у лікуванні БА. Про співвідношення ризику і користі від проведення цього виду лікування необхідно інформувати хворого, а лікування проводити в центрах під спостереженням фахівців, що мають досвід і засоби контролю для проведення такої терапії, моніторингу загального стану хворого.

Необхідно пам'ятати, що важка для лікування персистуюча БА може бути вісником недіагностованих, небезпечних для життя захворювань (синдром Чарджа-Строса, інші форми системних васкулітів), які потребують відповідних схем лікування.

ОСНОВНІ ЗМІНИ В НАКАЗІ МЗ УКРАЇНИ №128 ВІД 19.03.2007 “Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Пульмонологія»” [95]

Ступінчаста терапія, скерована на досягнення контролю БА

Щоденне тривале лікування протизапальними засобами для контролю за симптомами БА.

Ø перевагу надають інгаляційним глюкокортикостероїдам (беклометазону або будесоніду у дозі 1000-2000 мкг/добу, або флутіказону 500-1000 мкг/добу).

Ø у випадку недостатнього контролю за захворюванням замість підвищення дози ІГКС додатково призначають бета-2-агоніст пролонгованої дії салметерол в дозі 50-100 мкг/добу. Перевагу має призначення фіксованої комбінації в одній лікарській формі салметеролу (25 мкг в одній дозі) та ІГКС флутіказону (250 мкг в одній дозі) – препарат Серетид 25/250 1-2 дози двічі на добу;

Ø можливе призначення інгаляційних глюкокортикостероїдів чотири рази на добу, що інколи підвищує контроль за захворюванням;

Ø додатково можуть призначатись теофіліни пролонгованої дії (з контролем концентрації препарату в сироватці крові), бета-2-агоністи для перорального прийому, модифікатори лейкотрієнів;

Ø у разі необхідності призначають пероральні глюкокортикостероїди в мінімально можливих дозах для досягнення ефекту, бажано один раз на добу, вранці;

Ø при необхідності: інгаляційні бета-2-агоністи короткої дії, але не частіше 3-4 разів на день.

ПРОАНАЛІЗУВАТИ ефект від лікування за останні 3-6 місяців. Якщо отримано стійкий клінічний ефект протягом останніх 3 місяців, то можливий перехід на більш низьку ступінь.

КОНТРОЛЬ ЗА ПЕРЕБІГОМ БА.

Своєчасний контроль БА дозволяє передбачити перебіг захворювання та знизити інтенсивність терапії. Надаєм характеристику контрольованої, частково контрольованої та неконтрольованої БА, в основу якої покладена домовленість експертів.

Рівні контроля бронхіальної астми

* Оцінка функції легень – ненадійний критерій у дітей молодше 5 років.

** Любе загострення повинно приводити до перегляду підтримуючої терапії.

***Наявність загострення принаймі 1 раз на тиждень свідчить про недостатній

контроль БА.

КОНТРОЛЬ ЗА ПЕРЕБІГОМ БРОНХІАЛЬНОЇАСТМИ ВІДСУТНІЙ, ЯКЩО:

Ø симптоми (кашель, свистяче дихання, задишка) спостерігаються частіше 3 разів на тиждень;

Ø симптоми з’являються в ночі або ранком;

Ø хворий збільшив частоту прийому бронходилятаторів короткої дії;

Ø збільшились добові коливання ПОШвид.

Підходи до ведення хворих на БА (дорослих і дітей старше 5 років) в залежності від ступеня контролю захворювання [48].

Кроки по досягненню і підтриманню контролю БА

Ступінь1. Лікування симпатоміметичними препаратами за вимогою:

· рекомендовано для пацієнтів, які раніше не отримували лікування, з поодинокими денними симптомами (кашель, хрипи, задишка двічи на тиждень або меньше). Для більшості хворих на БА в якості симптоматичного лікування рекомендовано використання швидкодіючих інгаляційних β2 – агоністів. Теофіліні можуть розглядатись лише як альтернативне лікування.

Ступінь 2. Симптоматичне лікування + контролюючий засіб:

· лікування включає в себле використання симптоматичних препаратів за вимогою в комбінації з контролюючими засобами.. В якості початкової терапії рекомендовано застосування іГКС (А). Еквівалентні дози іГКС наведені в таблиці. В якості альтернативи до контролюючих засобів віднесені лейкотриєнові модифікатори (А). Препарати показані пацієнтам, що не можуть або не бажають використовувати іГКС або мають значні побічні ефекти від їх використання (осиплість голосу). Крім того лейкотриєнові модифікатори показані хворим на БА з супутнім алергічним ринітом (С).

Протизапальна та контролююча ефективність теофіліну тривалого вивільнення триває не більше одного тиждня. І часто супроводжується різноманітними побічними ефектами. Кромони (недокроміл натрію, натрію кромоглікат) мають меншу ефективність, однак більш вигадний профіль переносимості (А).

Ступінь 3. Симптоматичні засоби + один або два контролюючих засобів:

· на 3 ступені для дорослих та підлітків рекомендовано призначення комбінованої терапії низькими дозами іГКС в поєднанні з інгаляційними β2-агоністами пролонгованої дії, або за допомогою комбінованого інгалятора.Якщо ефекта не досягнуто протягом 3-4 місяців, слід збільшити дозу препаратів. Пролонгований β2-агоніст формотерол з швидким початком дії особливо в поєднанні в будесонідом в одному інгаляторі більш ефективний засіб при загостренні БА ніж β2-агоністи короткої дії. Однак використання його в якості монотерапії себе не випровдало. Тому формотерол використовується виключно в комбінації з іГКС.

Комбінований препарат, що містить формотерол та будесонід, може використовуватись як для невідкладної, так і підтримуючої терапії. Такий підхід до лікування БА приводить до зменшення загострень та покращення рівня контроля БА за умови використання менших доз препаратів.

Іншим підходом, рекомендованим як для дорослих, так і для дітей, являється використання середніх доз іГКС за допомогою спейсерів. Крім того, на 3 ступені може проводитись комбінована терапія іГКС і модифікаторами лейкотриєнів або альтернативне лікування теофіліном тривалого вивільнення в низьких дозах.

Ступінь 4. Симптоматичні засоби + два або більше контролюючих засобів:

Вибір терапії на 4 ступені залежить від попереднього лікування на ступенях 2 і 3. На 4 ступені перевага надається комбінації іГКС в середніх або високих дозах з β2-агоністом тривалої дії. Однак у більшості пацієнтівпідвищення дози іГКС до середньої і високої дає відносно невелику добавку до ефективності. Крім того, використання високих доз іГКС асоціює з підвищенням ризику виникнення потенціальних побічних ефектів. Длябільшості іГКС, при використанні в середніх та високих дозах, рекомендовано двократний прийом. Ефективність будесоніду може бути підвищена шляхом його використання 4 рази на добу. Комбінація іГКС з модифікаторами лейкотриєнів в середніх дозах підвищує ефективність лікування, однак поступається β2-агоністам тривалої дії.Найбільш ефективним вважається лікування БА іГКС в середніх або високих дозах в поєднанні з пролонгованим теофіліном в низьких дозах та β2-агоністом тривалої дії.

Ступінь 5. Симптоматичні засоби + додаткові засоби, скеровані на лосягнення контроля за БА:

· Додавання оральних ГКС до інших контролюючих засобів може підвищити ефективність лікування, однак асоціюється з важкими побічними ефектами. Лікування показано тільки тим пацієнтам, які не досягли контролю захворювання на 4 ступені з частими загостреннями БА. Пацієнти повинні бути інформовані про потенційно можливі побічні ефекти та альтернативні схеми лікування. При неможливості досягнення контроля алергічної БА виправдано додаткове використання анти-IgE (омализумаб).

Лікування, скероване на утримання контроля БА.

Після досягнення задовільного контроля БА наступний моніторинг стану пацієнта скеровується на його утримання, а також пошук можливостей для зменшення доз препаратів. Пацієнти спостерігаються 1 раз на два тижня перший місяць, а в подальшому один раз на 3 місяця.

У разі наявності на протязі 3-х місяців контролю за перебігом захворювання від лікування за схемою, яка відповідала визначеному у хворого ступеню контролю БА, можливо поступово ослабити підтримуючу терапію, обережно перейти до лікування за схемою більш низького ступеня, що дасть змогу визначити мінімальний необхідний для підтримання контролю обсяг терапії.

Якщо у хворого за призначеного лікування не отримано належного контролю симптомів і функціональних порушень, слід перейти до лікування за схемою більш вищого класифікаційного ступеня, попедньо впевнитись у правильності виконання хворим призначень лікаря. Пацієнта необхідно інформувати про ранні симптоми загострення БА, навчити його контролювати свій стан, проводити пікфлоуметрію, виробити правила поведінки хворого, що може упередити небажані наслідки від їх порушень.

Критерії ефективності лікування: досягнення контролю захворювання.

Тривалість лікування: базисна терапія проводиться постійно.

Загострення бронхіальної астми

Загострення БА - епізоди прогресуючого утрудненого із скороченням дихання, кашлю, свистячого дихання, скутості грудної клітки, або комбінація цих симптомів, характеризуються зменшенням потоку повітря на видиху (кількісно визначається при вимірюванні ОФВ1 та ПОШвид)[115]. Виділяють 4 ступені тяжкості загострення: легкий, середньої тяжкості, тяжкий та загрозу зупинки дихання.

СТУПЕНІ ЗАГОСТРЕННЯ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ

Легкої та середньої тяжкості захворювання можуть лікуватись амбулаторно. Якщо пацієнт відповідає на збільшення інтенсивності лікування - потреби в лікуванні у відділенні невідкладної допомоги немає, пацієнт залишається під наглядом дільничого лікаря. Рекомендуються навчання пацієнта, перегляд терапії, що проводиться.

Тяжкі загострення потенційно загрожують життю хворого, їх лікування потребує тісного медичного моніторингу. Більшість пацієнтів з тяжким загостренням повинні лікувались в умовах стаціонару.

Лікування та відповідь на лікування необхідно безпосередньо моніторувати (клінічні симптоми, об'єктивні ознаки) поки функціональні показники (ОФВ1, ПОШвид) не повернуться до найкращих для пацієнта (в ідеалі), або не стабілізуються.

На амбулаторному етапі початкова терапія: збільшення дози інгаляційних 2-агоністів 2 - 4 вдохи кожні 20 хвилин на протязі першої години. Після 1 години необхідно переглянути дозу в залежності від тяжкості загострення. Лікування необхідно корегувати враховуючи також індивідуальну відповідь пацієнта. Рекомендується застосування дозованих інгаляторів через спейсер, або, при можливості, розчинів бронхолітиківчерез небулайзер. Якщо відповідь пацієнта на бронхолітичну терапію повна (ПОШвид зростає > 80 % відналежного або кращого для хворого і триває 3 - 4 години), потреби у введенні інших ліків немає. При неповній відповіді: продовжити прийом інгаляційних 2-агоністів - 6 - 10 вдохів кожні 1 - 2 години; додати оральні ГКС (0,5 - 1 мг/кг преднізолона або еквівалентні дози інших оральних ГКС протягом 24 годин, додати інгаляційні холінолітики; можливо застосування комбінованих форм: інгаляційні холінолітики + інгаляційні 2-агоністи; консультація лікаря).

При низькому ефекті: продовжити прийом інгаляційних 2-агоністів - до 10 вдохів (краще через спейсер) або повну дозу через небулайзер з інтервалами менше години; додати інгаляційні холінолітики; можливо застосування комбінованих форм: інгаляційні холінолітики + інгаляційні 2-агоністи; додати пероральні ГКС; негайно звернутись по невідкладну допомогу, викликати "швидку допомогу".

Тяжкі загострення загрожують життю хворого і потребують лікування у стаціонарі (відділенні невідкладної допомоги). Початкова терапія: киснетерапія, інгаляційні 2-агоністи швидкої дії постійно протягом 1 години (рекомендується через небулайзер); системні ГКС. Повторна оцінка через 1 годину із корегуванням терапії: якщо загострення відповідає середньотяжкому ступеню: киснетерапія; інгаляційні 2-агоністи + холінолітики кожної години; оральні ГКС; продовжувати лікування впродовж 1 - 3 год. до покращення стану.

При наявності в анамнезі факторів ризику біля-фатальної БА; ПОШвид < 60 % від належного або кращого для хворого, виражених проявах симптомів в стані спокою, ретракції грудної клітки; відсутності клінічного покращення після початкового лікування: киснетерапія; інгаляційні 2-агоністи + холінолітики; системні ГКС.

Повторна оцінка через 1 - 2 години: при доброму ефекті на протязі 1 - 2 годин після останньої лікарської маніпуляції - виписати додому. В домашніх умовах: продовжити лікування інгаляційними 2-агоністами; рекомендуються, у більшості випадків, оральні ГКС; рекомендується комбіновані інгалятори; освіта пацієнта (правильність прийому препаратів, перегляд індивідуального плану лікування, активне медичне спостереження).

При неповній відповіді: киснетерапія; інгаляційні 2-агоністи ± холінолітики; системні ГКС; рекомендуються ксантини в/в; моніторинг ПОШвид, сатурації кисню в артеріальній крові (далі - SaO2), частоти пульсу.

При неефективній терапії на протязі 1 - 2 год. направити у відділення інтенсивної терапії: киснетерапія; інгаляційні 2-агоністи + холінолітики; ГКС в/в; 2-агоністи п/ш, в/м, в/в; ксантини в/в; можлива інтубація та штучна вентиляція легень (далі - ШВЛ).

ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ ІЗ ЗАГОСТРЕННЯМ БА[AS2]

ТЯЖКЕ ЗАГОСТРЕННЯ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ [53]

це важкий приступ бронхіальної астми, який має затяжний перебіг і характеризується гостро-прогресуючою дихальною недостатністю, що зумовлена обструкцією дихальних шляхів при формуванні резистентності до бронхолітиків.

ПРИЧИНИ ВИНИКНЕННЯ ТЯЖКОГО ЗАГОСТРЕННЯ

БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ:

Ø вірусна інфекція;

Ø раптова відміна кортикостероїдів у гормонозалежних хворих;

Ø передозування β2-агоністів;

Ø медикаментозна алергія на фоні прийому нестероїдних протизапальних засобів,

β-блокаторів, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, антибіотиків;

Ø масивний контакт із специфічним алергеном.

Ознаками розвитку важкого загострення БА ( раніше визначалось як астматичний стан) являються:

· скарги на підсилення задишки, кашлю, поява свистящих хрипів; мала ефективність бронхолітиків;

· об′єктивні дані: підвищена частота дихання, вимушене положення хворого, участь в акті дихання допоміжної мускулатури, поява свстящих хрипів;

функціональні дані: зниження ПШВ або ОФВ1 менше 80№ від належної величини.

Завдання лікаря:

· при можливості – припинення контакту хворого з антигеном;

· поставити під сумнів доцільність та адекватність лікування БА;

· виявити можливість наявності ускладнень БА (ателектаз, спонтанний пневмоторакс) або наявність супутніх захворювань (інфекція, пневмонія);

· виключити наявність медикаментозної, харчової, інсектицидної алергії. Якщо стан хворого зумовлено тільки гострим перебігом БА необхідно провести:

· дві інгаляції β-агоністами короткої дії адренорецепторів короткої дії (сальбутамол, фенотерол) бажано через спейсер. При неефективності або наявності можливості – через небулайзер (1-2 небули сальбутамолу (2,5-5,0 мг)на інгаляцію або по 0,5-1,5 мл розчину фенотеролу у фізіологічному розчині протягом 5-10 хвилин. Якщо покращення не наступає, виконують повторні інгаляції сальбутамола по 2,5 мг кожні 20 хвилин протягом години. Якщо покращення не наступає, виконують повторні інгаляції в тій же дозі препарату кожних 20 хвилин. Дітям – 0,5-1,0 мл (10-20 крапель) на одну інгаляцію;

· використання беродуалу через небулайзер або безперервну інгаляцію розчину сальбутамолу чи тербуталіна.. В такий спосіб інгаляційні β2-агоністи можуть бути використані в більш високих дозах протягом тривалого терміну, чим було рекомендовано до останнього часу. Однак, така процедура повинна виконуватись тільки в умовах шпиталя;

· ввести довенно крапельно ГКС. Адекватною дозою гідрокортизону являється 4 мг/кг кожні 6 годин, а преднізалону – 1-2 мг/кг кожні 6 годин відносно обидвох препаратів;

· сучасна стратегія лікування не рекомендує використання амінофіллінів, однак при відсутності небулайзерів або за проханням хворого можливе введення еуфілліну 2,4.% розчину 10,0-20,0 мл довенно протягом 10 хвилин, або в дозі насичення 6мг/кг амінофілину протягом 10-20 хвилин, з наступною пролонгованою інфузією із швидкістю 1 мг/кг/год, за умови ретельного моніторінгу сороваткової концентрації теофіліна тапідтримання його рівня в межах 10-20 мкг/мл;

· оксигенотерапія. Контроль адекватного насичення за даними пульсоксиметрії, черезшкірної капнометрії;

· при неефективності інтубація хворого з проведенням ШВЛ.

Ознаками виходу хворого з важкого загострення БА є покращення загального стану, зменшення страху смерті, задишки, кількості сухих хрипів або, навпаки, поява хрипів в легенях при стані “німої легені” , покращення покаників ФЗД.

БАЗИСНІ ПРЕПАРАТИ, ЩО ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ У ПЛАНОВОМУ ЛІКУВАННІ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ [69]

ІНГАЛЯЦІЙНІ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОЇДИ

Асманекс (мометазону фуорат) – це препарат вибору для пацієнтів, що не досягли контроля над БА при використанні інших іГКС, а також для пацієнтів з вперше виявленою персистуючою БА всіх ступенів важкості захворюванняю. Препарат також рекомендовано використовувати хворим на ХОЗЛ 3-4 стадії [98].

ВІДПОВІДНІСТЬ РІЗНИХ ДОБОВИХ ДОЗ ІНГАЛЯЦІЙНИХ ГКС ДЛЯ ДОРОСЛИХ І ДІТЕЙ

(GINA, 2005)

БРОНХОРОЗШИРЮЮЧІ ПРЕПАРАТИ

ТЕОФІЛІНИ ПРОЛОНГОВАНОЇ ДІЇ

КОМБІНОВАНІ ПРОТИАСТМАТИЧНІ ПРЕПАРАТИ

РЕЖИМИ ВИКОРИСТАННЯ ПРЕПАРАТУ СЕРЕТИДУ

ВАЖКІ, РЕЗИСТЕНТНІ ДО ЛІКУВАННЯ , ФОРМИ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ [86,99]

Ø Важка бронхіальна астма характеризується постійними, регулярними денними та нічними симптомами, погіршенням якості життя, збільшенням частоти використання бета-2-агоністів короткої дії (4-8 інгаляцій на добу), курсів прийому преднізолону (більше 2-3 рази на рік), частим зверненням до швидкої допомоги.

Ø Крихка бронхіальна астма першого типу характеризується хаотичною варіабельністю бронхільної прохідності (ПОШвид більше 40 % протягом 50 % часу спостереження) не зважаючи на використання високих доз інгаляційних стероїдів (1500 мг беклометазону на добу), повторні використання високих доз інгаляційних бронходилятаторів з використанням небулайзера, епізодичні курси глюкокортикостероїдів per os.

Ø Крихка бронхіальна астма другого типу характеризується раптовими важкими приступами (загостреннями), що виникають на фані нормальних показників бронхіальної прохідності. Загострення не попереджується попередньо призначеними стероїдами і не купується інгаляційними стероїдами.

Ø Важка бронхіальна астма індукована медикаментами пов’язана з використанням нестероїдних протизапальних засобів, бета-блокаторів, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту.

Ø Передменструальна бронхіальна астма характеризується зниженням бронхіальної прохідності і наростання астматичних симптомів за 2-5 днів до початку менструації. Відмічається у 20-30 % жінок хворих на бронхіальну астму.

Ø Фатальна або блискавична бронхіальна астма характеризується раптовою смертю хворих. Асфіксичний синдром наростає катастрофічно швидко, він не залежить від базисної терапії, можливий зв’язок з геном муковісцидозу.

ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ У ПЕВНИХ ГРУП ПАЦІЄНТІВ [105]

Вагітність [28]

Протягом вагітності приблизно у 1/3 хворих перебіг астми погіршується, у 1/3 покращується, у 1/3 не змінюється. Недостатній контроль за симптомами астми негативно впливає на плід: зростає перинатальна смертність та частота передчасних пологів, частіше спостерігається знижена маса плоду. Тому використання медикаментів для лікування астми виправдане навіть у тих випадках, коли їх безпечність при вагітності не є повністю доведеною. Більшість препаратів, які використовуються для лікування БА та ринітів, за вийнятком альфа-адреноміметиків (бромфеніраміну і епінефрину), не мають значного впливу на плід. Вживання теофілінів (контроль концентрації в крові обов’язковий), натрію кромоглікату, інгаляційних беклометазону та бета-2-агоністів не супроводжується негативним впливом на плід. Для уникнення гіпоксії плоду всі загострення БА повинні інтенсивно лікуватися. Лікування включає бета-2-агоністи короткої дії, введені за допомогою небулайзера, кисень, за необхідності – системні глюкокортикостероїди.

Хірургія.

Гіперчутливість бронхів, бронхообструкція та гіперсекреція слизу сприяють інтра- та післяопераційним респіраторним ускладненням. Оцінку перебігу астми та визначення легеневої функції необхідно проводити за кілька днів до оперативного втручання. Якщо у хворого ОФВ1 < 80% від найкращого індивідуального показника, хворому рекомендовано за кілька днів до операції провести лікування коротким курсом ГКС. Пацієнтам, що отримували системні ГКС протягом останніх шести місяців, оперативні втручання повинні проводитись під прикриттям системних ГКС (гідрокортизог в дозі 100 мг кожні 8 годин довенно), які відміняють через 24 години після оперативного втручання.

Фізична активність.

Для більшості хворих з БА фізична активність є важливим тригером у виникненні приступу астми. Інгаляція бета-2-агоністів короткої дії перед навантаженням є найефективнішим методом профілактики загострень БА. Більшість медикаментів (натрію кромоглікат, недокроміл, антихолінергічні, теофіліни, ІГКС, антигістамінні, антилейкотрієнові, бета-2-агоністи тривалої дії) ефективно усувають симптоми АФН.

Респіраторні інфекції.

Епідеміологічне дослідження вказують, що погіршення симптомів астми можуть викликати віруси, хламідії, мікоплазму і рідше – бактерії. Вірусна інфекція є «ад’ювантом» у виникненні запалення і призводить до розвитку пошкодження під впливом запальних медіаторів. Лікування інфекційних ускладнень включає короткодіючі бета-2-агоністи і раннє призначення оральних ГКС чи підвищення дози ІГКС протягом кількох тижнів після інфекції.

Аспірин-зумовлена астма.

У пацієнтів з АЗА спостерігається постійне запалення, що проявляється еозинофілією, злущенням епітелію, продукцією цитокінів і порушенням регуляції адгезії молекул. У випадку визначення непереносимості аспірину чи НПЗП цей діагноз діє протягом всього життя. Пацієнти повинні уникати аспірину, інших аналгетиків, що інгібують ЦОК та гідрокортизону гемісукцинату. Основними препаратами для лікування таких хворих є ГКС, антилейкотрієнові препарати. Для хворих, що вимагають лікування НПЗП, можливе проведення десенсибілізації в стаціонарних умовах.

ДОСЯГНЕННЯ КОНТРОЛЮ НАД БРОНХІАЛЬНОЮ АСТМОЮ У ДІТЕЙ

Прийнятий на ХХХ з´їзді педіатрів України проект уніфікованого “Протоколу діагностики та лікування бронхіальної астми” (березень, 2005) ставить перед лікарями за головну мету досягнення повного контролю над БА, що стало можливим завдяки комбінованій терапії, котра об ′єднує глюкокортикостероїди і симпатоміметики [25]. В Протоколі класифікація БА приведена до міжнародних стандартів. Починаючи з 2005 в Україні вводиться 4-східчаста класифікація БА. Одночасно в Протоколі відмічено, що враховуючи складність діагностики БА у дітей раннього віку (до 5 років ) [67], найбільш надійним шляхом встановлення у них діагнозу БА є пробний курс протизапальної терапії (з високою її ефективністю). Три епізоди бронхообструкції протягом одного року у дітей з атопічним сімейним анамнезом і атопічними проявами, особливо з екземою і алергічним ринітом, дають підставу для діагностики БА і призначення протизапальної терапії. Медикаментозна терапія БА спрямована на купування гострих приступів бронхоспазму, його профілактику, санацію вогнищ хронічної інфекції. Препаратами вибору серед засобів швидкої дії є β2-агоністи короткої дії (симпатоміметики –вентолін). Серед препаратів, які контролюють персистуючий перебіг БА будь-якого ступеню важкості препаратами вибору є іГКС.

Режим дозування іКС в залежності від віку дитини та ступеню персистуючого перебігу БА

Базисна терапія проводиться щоденно, тривалим курсом, етапно, залежно від ступеню важкості БА, індивідуальних особливостей дитини, ефективності та преносимості препаратів із застосуванням ступеневого підходу, принцип якого предбачає 2 методики призначення препаратів: “сходинка вниз” і “сходинка вгору”.

У багатьох дослідженнях та нещодавньому мета-аналізі GOAL була доведена висока ефективність комбінованої терапії β2-агоністом подовженої дії (сальметеролом) + ІГКС (фліксотидом) у пацієнтів з неконрольованою БА. Саме тому у Протокол була введена комбінована терапія із застосуванням препарату Серетид.

Бронхіальна астма (БА) — це хронічне запалення дихальних шляхів із поширеною варіабельною обструкцією, гіперчутливістю до різних стимуляторів, обумовлене специфічними імунологічними або неспецифічними механізмами. Його основною клінічною ознакою є ускладнене дихання або напад ядухи за рахунок бронхоспазму, гіперсекреції та набряку слизової оболонки бронхів.

Концепція БА як хронічного запалення стала загальновизнаною.

Епідеміологічні дослідження в різних регіонах світу зареєстрували стрімке зростання захворюваності на астму. Більшість авторів відзначають, що захворювання значно помолодшало, а прямі та непрямі соціальні витрати на лікування збільшуються з кожним роком. Загальна вартість лікування астми в Західній Європі становить 20 млрд доларів, тобто 55 доларів на кожного жителя і 833 долари — на хворого [33].

Смертність від БА в структурі загальної смертності незначна. Ризик смерті від астми невеликий — така перспектива прогнозувалася ще в XIX столітті. Проте історія знає драматичні епізоди підвищення смертності від БА, пов'язані з епідеміями грипу, ятрогенними ускладненнями, віком хворих тощо. Загалом, збільшення розповсюдженості та тяжкості захворювання супроводжується зростанням смертності. У Європі смертність від БА найвища в Англії та Скандинавських країнах.

У 1995 році об'єднаними зусиллями вчених різних континентів був створений міжнародний консенсус із діагностики та лікування бронхіальної астми «Global Initiative for Asthma» (GINA). Підсумкові документи публікуються по мірі накопичення знань і відповідають світовим тенденціям і стандартам лікування БА. Останній такий документ був опублікований у 2006 році та відобразив стан справ у галузі діагностики, базової та протинападної терапії, організації лікувального процесу, пацієнтів тощо. Особлива увага була приділена тяжкій бронхіальній астмі, що погано піддається лікуванню, її різновидам, тактиці ведення й контролю різних форм.

Єдина стратегія — необхідність тривалої протизапальної терапії, ступеневий підхід до її призначення залежно від тяжкості перебігу захворювання для досягнення адекватного контролю, закріплена й наведена для обов'язкового виконання в клінічній практиці в Наказі МОЗ України № 499 від 28.10.2003 «Про затвердження інструкції щодо надання допомоги хворим на туберкульоз і неспецифічні захворювання легенів».

Патоморфологічні й патофізіологічні характеристики тяжкої бронхіальної астми

Патогенез астми, і тяжкої зокрема, завжди був причиною дискусій. Відомо, що залежно від того, які профілі цитокінів і ефекторних клітин беруть участь у запаленні, формуються клініко-функціональні зміни бронхолегеневого апарату.

Десятиліттями астма вважалася захворюванням із цілком зворотною обструкцією, проте більшість пацієнтів із тяжким перебігом, як дорослі, так і діти, відзначали стійку тривалу обструкцію, незважаючи на агресивну протизапальну терапію. Отже, тяжка астма набуває імуноморфологічних рис хронічних обструктивних захворювань легень (ХОЗЛ).

У табл. 1 наведені характеристики запалення при ХОЗЛ та бронхіальній астмі («Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease»).

Таблия 1. Характеристики запалення при ХОЗЛ та бронхіальній астмі

Примітка: TNF-α— фактор некрозу пухлини α

Вважається, що початок алергічному запаленню дають активовані тучні клітини. У дихальних шляхах вони розташовуються в сполучній тканині lamina proprie й у бронхіальному епітелії, мобілізують імунну реакцію та відповідають за специфічне запалення. Тучні клітини на своїй поверхні мають високоафінний рецептор до IgЕ.Після взаємодії алергену та IgЕ тучна клітина виділяє гістамін, активується Т-лімфоцит, продукуються IL-4, IL-13 тощо.

Хронічне запалення при БА має періоди активації та згасання, що призводить до ремодуляції дихальних шляхів. За класичною схемою морфологічно бронхіальна астма характеризується ушкодженням миготливого епітелію, генералізованим набряком, інфільтрацією слизового й підслизового прошарку ефекторними клітинами, збільшенням кількості еозинофілів, тканинних базофілів і бокалоподібних клітин, лімфоцитів і макрофагів, проліферацією і гіперплазією м'язової тканини бронхів, набряком слизової оболонки, склерозом підслизового шару й перибронхіальної тканини. Відбуваються структурні зміни за рахунок проліферації епітеліальних клітин і міофібробластів, потовщення базальної мембрани, гіперплазії гладенької мускулатури бронхів і розвитку виражених фіброзних нашарувань [5].

Ремодуляція властива всім варіантам астми, проте при алергічній астмі цей процес прогресує найменше. Ремодуляція бронхів має не тільки морфологічне й фунціональне підтвердження, але й радіографічне. При комп'ютерній томографії практично в усіх хворих (різних за клінічним станом) виявляється потовщення бронхіальної стінки, можуть спостерігатися бронхоектази та емфізема, але у випадку неалергічної астми реєструються більш виражені зміни.

Упродовж останнього десятиліття доведено, що при тяжкій астмі, незважаючи на застосування високих доз інгаляційних та оральних стероїдів, спостерігається швидке падіння об'єму форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1), підвищується спонтанна або індукована гіперреактивність бронхів, знижуються добова варіабельність пікової об'ємної швидкості видиху (ПОШ вид.), ОФВ1 і відповідь на бронхолітики.

Багато авторів [20, 32] указують на велику роль еозинофілів саме при тяжкій астмі. Запалення підтримується за рахунок вивільнення катіонного білка еозинофілів, головного основного білка, еозинофільного нейротоксину, ІL-3, ІL-5, ІL-4, ІL-8 тощо.

З іншого боку, у роботах S. Wensel, L. Claudia et al. [46, 28] наголошено на провідній ролі нейтрофільного запалення у формуванні клініко-функціональних змін при тяжкій астмі. Так, у хворих цієї групи відзначається, що:

— вміст нейтрофілів у бронхоальвеолярній лаважній рідині, ендо- та трансбронхіальних біоптатах слизової стінки в 2 і більше разів перевищує такий у хворих на астму середнього ступеня тяжкості;

— переміщення нейтрофілів у слизову оболонку бронхів відбувається під впливом хемотаксичної активності лейкотрієнів В4 (LTВ4) та ІL-8, що продукуються тучними клітинами;

— збільшення нейтрофілів при тяжкій астмі пов'язане з тривалим прийомом системних кортикостероїдів, що можуть стимулювати нейтрофільне запалення;

— кількість нейтрофілів підвищується у хворих, які страждають від тяжкої БА впродовж кількох років;

— нейтрофільна інфільтрація пов'язана з пізньою стадією патологічного процесу або з наявністю інфекції дихальних шляхів.

Зміна характеру запалення й значне збільшення нейтрофілів у рідині бронхоальвеолярного лаважу та стінці дихальних шляхів по мірі прогресування астми може бути непрямим доказом участі інфекції в цьому процесі. Ушкодження тканин бронхолегеневої системи створює умови для тривалої персистенції мікроорганізмів, зниження місцевого захисту, селективного імунодефіциту IgA тощо. Вторинний катарально-гнійний ендобронхіт зустрічається в 1/4 хворих на БА дитячого віку й майже в половини дорослих [14].

У формуванні запального процесу, особливо в разі астми високого ступеня, важливу роль відіграють тромбоцити. Вони істотно морфологічно перебудовуються: збільшується вміст мегакаріоцитів, клітини трансформуються з дископодібних у сферичні, збільшується кількість тромбоцитів із псевдоподіями і порушенням ультраструктурної організації, зменшується тривалість їхнього життя, значно підвищується агрегація [9].

Реакція тканин, опосередкована нейропептидами, що вивільняються з секреторних нервових закінчень, відома як нейрогенне запалення [23]. Для нього характерні вазодилатація, збільшення кровотоку й ступеня проникності судин слизової оболонки.

Отже, хронічне запалення при тяжкій астмі складається з еозинофільного, нейтрофільного, тромбоцитарного й нейрогенного компонентів. З часом у стінці бронхів дифузне хронічне запалення призводить до потовщення й гіалінозу базальної мембрани, склерозу міжальвеолярних перегородок, зростають гіпертрофія м'язів, запалення дрібних дихальних шляхів, відбувається їхня перебудова (ремодулінг) і склероз. У хворих із гормонозалежною астмою спостерігаються незворотні пневмосклеротичні зміни.

Причини, що призводять до тяжкого загострення БА

Клінічна картина бронхіальної астми складається з періодів загострення й ремісії. Загострення БА — це епізоди прогресуючого погіршення, що характеризуються скороченням вдиху, кашлем, свистячими хрипами, відчуттям закладеності в грудях, розладом дихання. Об'єктивним критерієм тяжкості обструкції дихальних шляхів є визначення функції зовнішнього дихання. Порушення бронхіальної прохідності залежить від наявності бронхоспазму, набряку слизової оболонки бронхів і гіперсекреції слизу, а надалі — від ступеня вираженості склерозу. Особливості клінічної картини загострення багато в чому залежать від співвідношення складових компонентів.

Напад астми — це загострення існуючої астми, що потребує невідкладного та термінового лікування.

Стандартні верифіковані підходи до діагностики й лікування БА стали вагомим здобутком в пульмонології, але були і залишаються питання неконтрольованої астми, зокрема тяжкого перебігу захворювання, що лікується за всіма правилами. Згідно з класифікацією, тяжкий перебіг характеризується постійною наявністю симптомів, частими загостреннями, частими нічними симптомами, обмеженням фізичної активності через симптоми астми, ПОШ вид. або ОФВ1 нижче 60 % від належних, добовими розбіжностями показників ФЗД в 30 %.

Для визначення клінічних симптомів тяжкої бронхіальної астми, особливо в англомовній літературі, використовується цілий перелік термінів.

Acute severe astma (гостра тяжка астма) — це гострий початок захворювання, що має дуже тяжкий перебіг і загрожує життю хворого.

Status astmaticus (астматичний статус) — це тяжкий затяжний стан ядухи у хворого на бронхіальну астму, що характеризується резистентністю до симпатоміметиків і знімається тільки системними кортикостероїдами.

На сьогодні вважається, що астматичний статус може розвиватися впродовж дуже короткого проміжку часу (6 годин), особливо в осіб із «блискавичною» формою захворювання. Головними ознаками астматичного статусу єстійка резистентність до бронхолітиків (десенситизація β2-адренорецепторів), порушення дренажної функції бронхів, виникнення гіпоксемії та гіперкапнії. Клінічно розвиваються тяжка дихальна недостатність, «німа» легеня, ацидоз, гіпоксична енцефалопатія.

Brittle astma (нестабільна астма) — відносно новий термін, що означає раптовий розвиток тяжкого нападу на тлі добре підібраної терапії. Досить важко визначити чіткі межі між даним видом астми, миттєвою атакою і анафілактичною формою астматичного статусу. До факторів ризику належить застосування аспірину та інших нестероїдних протизапальних препаратів, можливо, інгаляторів, що містять фреон.

В основі виділення нестабільної астми лежить феномен гіперреактивності. Хворі страждають від раптових загострень на тлі лікування, підібраного за формуляром. Розвитку нападу передує високий ступінь варіабельності показників зовнішнього дихання за добу (показники вранішньої та вечірньої ПОШ вид. перевищують 20 %).

Sudden onset attacks (миттєва атака) — з вираженою нестабільністю функції зовнішнього дихання (погано контролюється, ПОШ вид. широко варіює протягом доби). Імунопатологічно превалюють IgE-медійовані медикаментозні реакції, анафілактоїдні реакції на їжу, часто має місце тривала експозиція антигена. Імуногістологічно характерний надлишок еозинофілів у підслизовому шарі дихальних шляхів.

У 1985 р. А.Г. Чучалін виділив дві форми астматичного статусу: анафілактичну й метаболічну. Анафілактична форма астматичного статусу багато в чому є аналогом миттєвої атаки і визначається як алергічна реакція реагінового типу на різні екзогенні фактори. Вона розвивається в результаті застосування лікарських препаратів (антибіотики, сульфаніламіди, нестероїдні протизапальні засоби, білкові препарати, декстрани, ферменти тощо).

Slow onset attacks — тяжкий напад, що розвивається повільно. При цьому спостерігається погана відповідь на протизапальну терапію, здебільшого внаслідок нерегулярного прийому та негативної реакції на лікування.

Імуногістологічно переважає нейтрофільна інфільтрація підслизового шару дихальних шляхів за наявності оголеного епітелію бронхів.

Тут також можна провести чітку паралель між slow onset attacks і метаболічною формою астматичного статусу, що характеризується поступовим розвитком клінічної симптоматики впродовж кількох днів. До неї призводять безконтрольне застосування глюкокортикоїдів, седативних і антигістамінних препаратів, загострення бронхолегеневої інфекції.

Fatal astma (фатальна астма) — це варіант життєнебезпечної БА. Метааналіз смертності від БА показує, що вона тільки в 30–40 % випадків визначається тяжким перебігом захворювання, а в більшості випадків є поліфакторною [3, 6, 20].

Здебільшого термін фатальної астми використовується для визначення раптової смерті у хворого на БА.

На сьогодні проблема фатальної астми вивчена недостатньо. Виділяють такі риси, притаманні фатальній БА:

— катастрофічно швидкий розвиток асфіктичного синдрому;

— розвиток асфіксії незначно залежить від базисної терапії;

— інформативність критеріїв визначення тяжкості респіраторних порушень зростає в динаміці спостереження, а не при первинному огляді;

— можливий зв'язок з наявністю гена муковісцидозу;

— обов'язкова госпіталізація при неефективності інгаляцій симпатоміметиків упродовж 15–20 хвилин.

Такий підхід до лікування цих хворих збільшує випадки госпіталізації, але знижує ризик смерті.

Фактори ризику фатальної та близької до фатальної астми:

— миттєві тяжкі напади в анамнезі;

— інтубація при гострому нападі астми в минулому;

— 2 або більше госпіталізацій за останній рік;

— 3 або більше невідкладних візити за останній рік;

— погане розуміння захворювання;

— відсутність комплайєнсу в лікуванні;

— хронічне застосування β2-агоністів і стероїдів на момент нападу;

— психологічні проблеми;

— низький соціальний статус, проживання в місті;

— підлітки та особи молодого віку;

— значні харчові порушення;

— алергічна чутливість на погоду.

Chronic difficult astma (тяжка хронічна астма) характеризується значними патоморфологічними змінами бронхолегеневого апарату (гіперсекреція слизових клітин, набряк, ремодуляція м'язового каркаса бронхів), суттєвим зниженням функції зовнішнього дихання (ОФВ1 менше 60 % від належних), зниженою реакцією на бронходилататори і відповідає IV ступеню тяжкості бронхіальної астми згідно з Наказом МОЗ України № 499 від28.10.2003 «Про затвердження інструкції щодо надання допомоги хворим на туберкульоз і неспецифічні захворювання легенів» [16].

Отже, перелічені синдроми досить різноманітні, але всі вони характеризують тяжке загострення бронхіальної астми. У пацієнтів відзначається зниження ефективності бронходилататорів (іноді до парадоксальної дії), а загострення призводить до загрози життю.

Стратегія лікування бронхіальної астми передбачає ступеневий підхід, базову терапію і протинападне лікування.

Класичними причинами розвитку загострень (від легкого нападу до астматичного статусу) є:

— вірусна інфекція та інфекції верхніх дихальних шляхів;

— пубертатний вік та гормональна перебудова в клімактеричний період;

— раптова відміна кортикостероїдів у гормонозалежних пацієнтів. Синдром відміни при терапії кортикостероїдами частіше спостерігається в асоціальних хворих. Легковажне ставлення пацієнтів до свого здоров'я призводить до поступового входження в астматичний стан;

— передозування β2-агоністів — найбільш часта причина в пацієнтів «із стажем». Хворий вважає інгалятор єдиним засобом, що йому допомагає, і може перевищувати кількість вдихів значно більше ніж 6–8 разів на добу. Особливо це небезпечно при використанні старих пристроїв із фреоновими носіями;

— медикаментозна алергія на тлі прийому нестероїдних протизапальних препаратів;

— реакція на призначення β-адреноблокаторів у хворих із сполученою патологією. Навіть високоселективні щодо β1-рецепторів препарати (1 : 300) можуть посилювати адренергічний дисбаланс і призводити до переобтяження стану. Абсолютно протипоказані неселективні β-адреноблокатори (пропронолол);

— медикаментозна алергія на тлі прийому антибіотиків. Алергічну реакцію може викликати будь-який антибіотик, але найбільш часто це стосується пеніцилінового ряду;

— масивний контакт зі специфічним алергеном. Частіше виникає при сполученні астми з полінозом і характеризується швидким розвитком анафілаксії.

Слід застережити, що різні провокуючі фактори викликають розвиток нападу астми залежно від клініко-морфологічної характеристики самої астми, ступеня атопії, вікових та генетичних аспектів.

Атопія як генетично детермінована посилена відповідь Т-хелперів 2-го типу, що продукують IL-4 та IL-5, паралельно з підвищеним синтезом IgE та бронхіальною гіперреактивністю визначає розвиток бронхіальної астми здебільшого в дітей. У дорослих, навпаки, атопія може відігравати меншу роль, поступаючись непереносимості медикаментів, професійним шкідливостям, реакціям на тютюновий дим тощо. Відомо, що після 40 років спостерігається тенденція до лейко- і лімфопенії, зниження концентрації загального IgE в сироватці крові, а провідним компонентом бронхообструкції виступає набряк на тлі нейтрофільного запалення.

Окремо пропонуємо зупинитися на синдромах і станах, що найбільш часто на сучасному етапі супроводжують тяжку БА і стають причиною загострень:

— харчова алергія і значні порушення дієти;

— медикаментозна алергія і реакція на деякі групи медикаментів;

— сенсибілізація, інфекція та інвазія грибами.

У цих випадках ситуація набуває особливо тяжкого перебігу, що пов'язане з розвитком нападу БА на тлі розладу з боку інших органів і систем.

Харчова алергія та гіперчутливість

Небажана реакція на їжу називається харчовою гіперчутливістю. Термін «харчова алергія» можна використовувати, коли доведено імунологічні механізми реакції. Харчова алергія може бути IgE-залежною та не IgE-залежною. Усі інші реакції зараховуються до неалергічної гіперчутливості до продуктів харчування.

1902 року Richet та його дослідницька група вперше описали анафілактичну реакцію при харчовій алергії. Упродовж XX століття завдяки загальним успіхам імунології та алергології стало відомо, що основним механізмом у розвитку харчової алергії є IgE-залежна реакція, проте можлива участь інших імунопатологічних реакцій [9].

Епідеміологічно рівень харчової алергії теж досить важко оцінити у зв'язку з великою кількістю потенційних алергенів, наявністю прихованої алергії, а також різноманітними симптомами самого захворювання. Загалом харчова алергія зустрічається в 10 % дітей і 2 % дорослих. Найчастіше (30–40 %) вона проявляєтьсяатопічним дерматитом, у 8 % випадків — астмою, у 6 % — анафілаксією.

Провідна роль у механізмах виникнення харчової алергії належить порушенню морфофункціонального стану шлунково-кишкового тракту. Тонкий кишечник являє собою поверхню, що контактує з чужорідними речовинами в 10 разів більше, ніж дихальний епітелій, та в 300 разів більше, ніж шкіра. Ушкодження бар'єратравного тракту внаслідок запальних, інфекційних та паразитарних захворювань сприяє харчовій сенсибілізації.

Механізм харчової алергії тісно пов'язаний з гідролізом і всмоктуванням їжі, патологією мембранного травлення, структурним порушенням мікроворсинок щіткової кайми, дефіцитом ферментів типу пептидаз, що обумовлює всмоктування молекул білка зі збереженими антигенними властивостями. Загальними механізмами розвитку харчової алергії є:

— обтяжена полігенна спадковість;

— наявність IgE-залежного механізму;

— сполучення різних імунопатологічних реакцій;

— порушення місцевого імунітету, особливо здатності IgA утворювати імунні комплекси;

— зниження активності фагоцитозу;

— порушення морфофункціонального стану шлунково-кишкового тракту;

— дефіцит пептидаз;

— дефект М-клітин;

— проходження через печінковий бар'єр;

— зниження функціональної активності підшлункової залози;

— порушення мікробіоценозу кишечника.

Печінка є одним із основних ефекторних органів фагоцитарної мононуклеарної системи. Вона бере участь у захопленні та елімінації антигенів кишкового походження. Харчова алергія може виникнути в тому випадку, коли великі білкові молекули або їх уламки проходять крізь печінковий фільтр, зберігаючи свої антигенні властивості.

Масивному надходженню антигенів із кишечника в кров сприяє зменшення функціональної активностіпідшлункової залози, зниження кислотності шлункового соку, заселення кишечника патогенними мікроорганізмами. Розвиток алергічних реакцій при дисбактеріозі пов'язують з посиленим розмноженням гістаміногенної флори, яка шляхом декарбоксилювання харчового гістидину збільшує кількість гістаміну в організмі. Має значення також зменшення продукції гістамінази ушкодженою оболонкою кишки. Крім того,підвищена проникність тонкої кишки дозволяє всмоктуватись великій кількості гістаміну в кровообіг.

Перехресна алергенність між харчовими та інгаляційними алергенами стає суттєвою, починаючи з 2–3-річного віку. Напади бронхіальної астми можуть викликати запах часника, риби, а також кухонний чад (випаровування) під час приготування їжі. Існує перехресна антигенність між яблуками, лісним горіхом, томатами, персиками, абрикосами та пилковим алергеном берези; між селерою, морквою, перцем; динею, бананами та амброзією, томатами, горохом та полютантами трав [7].

Отже, провокування астматичних нападів може протікати безпосередньо через кишечник або інгаляційним шляхом.

Важливим провокуючим фактором тяжких нападів БА все більше стають харчові добавки (сульфіти), деякі з них наведені в табл. 2.

Таблиця 2. Харчові добавки, що можуть спричиняти тяжкі напади БА

Медикаментозна алергія та гіперчутливість

Побічні ефекти препаратів, що зараховуються до медикаментозної алергії та провокують напад БА, не завжди мають імунологічні механізми розвитку реакцій, тому Європейська асоціація алергології та клінічної імунології рекомендує називати їх медикаментозною гіперчутливістю [9, 10].

Істинні алергічні реакції на медикаменти мають такі особливості:

— не нагадують фармакологічну дію препарату;

— не мають дозозалежного ефекту й можуть бути викликані незначною кількістю препарату;

— після першого контакту з медикаментом потрібен період сенсибілізації не менш як 5–7 днів;

— можлива так звана прихована сенсибілізація, коли реакція виникає після першого призначення медикаменту, контакт з яким в анамнезі встановити важко, проте він відбувся (із молоком матері, харчовими продуктами, у вологих приміщеннях тощо);

— вони проявляються у вигляді класичних симптомів алергічних захворювань, що повторюються при наступних введеннях ліків;

— частіше виникають у пацієнтів-атопіків;

— можуть виникати при введенні різних медикаментів, що мають спільні перехресні антигени.

У табл. 3 наведена порівняльна характеристика механізмів IgE-опосередкованих та не IgE-опосередкованих реакцій на медикаменти (табл. 3).

Таблиця 3. Порівняльна характеристика механізмів IgE-опосередкованих та не IgE-опосередкованих реакцій на медикаменти (за S.W. Huang, 2000)

Медикаментозне ураження органів дихання здебільшого проявляється ринітом, астматичним нападом, легеневим інфільтратом з еозинофілією. Ураження шлунково-кишкового тракту та гепатобіліарної системи найчастіше характеризуються такими симптомами, як блювота, кольки в животі, диспепсія або запор, алергічний ентероколіт. Одночасно можливі запаморочення, головний біль, слабкість, висипи на шкірі, закладеність носу та інші респіраторні симптоми. Особливо часто при медикаментозній алергії уражається печінка, бо вона відіграє важливу роль у біотрансформації препаратів. На відміну від токсичного гепатиту алергічний процес у печінці поєднується з клінічними симптомами в інших органах і має сприятливий перебіг. Нормалізація лабораторних показників алергічного гепатиту спостерігається відразу після відміни препарату. У табл. 4 наведені основні механізми й клінічні прояви алергічних реакцій на медикаменти, що найбільш часто провокують їх.

Таблиця 4. Основні механізми й клінічні прояви алергічних реакцій на медикаменти

Глюкокортикостероїди (ГКС) — класичні протизапальні й протиалергічні медикаменти. На сьогодні механізми протизапального ефекту ГКС вивчені досить глибоко. Дія гормонів реалізується за рахунок підсилення транскрипції протизапальних генів (синтез протизапальних білків, підсилення експресії β2-адренорецепторів) та пригнічення транскрипції прозапальних (пригнічення продукції прозапальних цитокінів, запальних ферментів, оксиду азоту, молекул адгезії).

Однак, крім величезного позитивного ефекту глюкокортикостероїдів, існують небажані парадоксальні реакції на ГКС, що наведені в табл. 5.

Таблиця 5. Тип реакції на глюкокортикостероїди

Грибкова інфекція та інвазія

Взаємовідносини людини з умовно-патогенними мікроорганізмами (грибами) можуть мати вигляд сенсибілізації, грибкового інфікування або грибкової інвазії. Найбільш часто діагностується кандидоз і аспергільоз. Характерно, що гриби поселяються в тканинах із порушеним біоценозом унаслідок ураження попереднім патологічним процесом. Отже, сприятливі умови для вегетування виникають при порушенні основних механізмів захисту: цілісності шкіри й слизових оболонок, нормального фагоцитозу й адекватних імунологічних реакцій, а також при появі неадекватної конкурентної взаємодії грибів із бактеріями нормальної мікрофлори господаря.

Клінічний досвід, особливо останніх років, дозволяє виділити основні фактори, що сприяють руйнуванню бар'єрів:

— неадекватна (надлишкова) антибіотикотерапія;

— пошкодження епітелію (механічне, токсичне, запальне);

— уповільнення регенерації;

— авітаміноз, недостатність мікроелементів;

— зниження імунореактивності під впливом цитостатиків, стероїдних гормонів.

Грибкова сенсибілізація, що призводить до БА або значно обтяжує її перебіг, діагностується такими методами:

— мікроскопічне дослідження нативного матеріалу;

— культуральне дослідження матеріалу з визначенням кількості обсіменіння досліджуваного матеріалу з подальшою ідентифікацією роду і виду;

— серологічні реакції, спрямовані на виявлення протигрибкових антитіл і грибкових антигенів;

— алергологічні шкірні проби;

— гістологічні дослідження.

Вирішальним у встановленні діагнозу може бути підвищення рівня специфічного IgE і IgG4, а також загального IgE.

Haibara et al., 1992, підтверджують, що специфічні серологічні тести визначають не тільки вид, але й ступінь сенсибілізації з вірогідністю до 90–100 %. Шкірні реакції на грибкові алергени (виконані за правилами) досить ризиковані в плані розвитку тяжкого нападу астми. Запущені, вчасно не діагностовані випадки БА, викликані або ускладнені грибковою інфекцією, особливо при тривалому лікуванні кортикостероїдними препаратами, мають високий ризик переростання в глибокий мікоз [12].

Клінічні й лабораторні ознаки, характерні для інвазивного аспергільозу:

— стійка гарячка або повернення її на фоні терапії антибіотиками широкого спектра дії в пацієнтів з імунною недостатністю;

— поява нових або прогресування старих інфільтратів у легеневій тканині на фоні антибактеріальної терапії;

— клінічні ознаки пневмонії: непродуктивний кашель, мокротиння з прожилками крові, навіть легенева кровотеча, болі в грудній клітці під час дихання, при аускультаціі — хрипи, шум тертя плеври;

— ознаки синуситу з деструкцією кісткової тканини, підтверджені при рентгенологічному або комп'ютерному дослідженнях, можлива носова кровотеча. Іноді турбують періорбітальні болі й набряки;

— на шкірі макулопапульозні висипи з некрозом;

— виявлення міцелію грибів при цитологічному й гістологічному дослідженнях;

— виділення культури аспергіл при посівах із порожнини носа, мокротиння, бронхоальвеолярної рідини, крові й інших біологічних рідин і тканин.

— при рентгенографії легень характерним є виявлення субплеврально розташованих вогнищевих тіней округлої форми. При прогресуванні характерна поява порожнин і симптому серпа. Прояви можуть бути у вигляді трикутної тіні, основою сполученою з плеврою;

— при комп'ютерній томографії легень виявляється наявність вогнищ округлої форми, оточених ореолом меншої щільності;

— позитивні серологічні реакції (виявлення антигена аспергіла).

Клінічні й лабораторні ознаки, характерні для інвазивного кандидозу:

— стійка гарячка або її повернення на фоні терапії антибіотиками широкого спектра дії;

— виділення грибів роду Candida у двох посівах і більше, узятих зі слизових, що не межують між собою;

— наявність вогнищ деструкції в органах (печінка, селезінка тощо) розмірами до 2 см, що виявляються приультразвуковому або комп'ютерному дослідженнях;

— невеликі клінічні ознаки при пневмонії: сухий кашель, при аускультації відсутність хрипів. У ранньому дитинстві, навпаки, велика кількість вологих хрипів, кашель із мокротинням;

— при комп'ютерній томографії легенів — множинні дрібні, міліарні вогнища, розташовані по периферії («заметіль»);

— ознаки кандидозного ендофтальміту (виявлення на очному дні вогнищ жовтуватого або білого кольору);

— виділення грибів роду Candida у посівах крові та інших біологічних рідин;

— виявлення псевдоміцелію в біоптатах;

— наявність відсівів на шкірі, характерних для дисемінованого кандидозу, — окремі утворення папульозного характеру розмірами 0,3–0,6 см, рожево-червонуватого кольору;

— позитивні серологічні тести (виявлення антигену Candida).

Клініко-епідеміологічні особливості тяжкої астми в останнє десятиліття

Бронхіальна астма з тяжким перебігом складає біля 5 % від усіх випадків захворювань на астму, має притаманні їй клініко-функціональні особливості, що є визначальними для інвалідизації та летальності. Питання прогресування й контролю симптомів тяжкої астми вивчалися в багатоцентровому дослідженні ENFUMOSA («European Network For Undestanding Mechanisms Of Severe Asthma») за ініціативи Європейської респіраторної спілки [22, 46].

Отримані результати надали можливість на цьому етапі визначити основні положення перебігу тяжкої астми:

— незважаючи на стандартну терапію, що проводиться згідно з консенсусом (високі дози інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) та оральні стероїди), відсутній достатній контроль;

— тяжкі клінічні симптоми; при цьому спостерігаються щорічні багаторазові тяжкі загострення;

— різко знижена функція легень, що можна об'єктивно оцінити за допомогою функції зовнішнього дихання: з'являється фіксована бронхообструкція (зменшення швидкісних показників у динаміці, відсутня повна зворотність), добова варіабельність пікової об'ємної швидкості видиху більше 30 %, відмічається різке зниження об'єму форсованого видиху за першу секунду та ПОШ вид.;

— денні та нічні симптоми стають постійними;

— збільшується частота використання β2-агоністів короткої дії;

— зростає частота викликів швидкої допомоги;

— погіршується якість життя, обмежуються діяльність, коло інтересів, знижується рівень самооцінки хворого.

Цікавими є клініко-патогенетичні паралелі дослідження ENFUMOSA:

— розвиток тяжкої астми частіше пов'язаний із гіперактивністю бронхів та палінням, ніж з атопією;

— доведений зв'язок зі статтю (частіше у жінок), зі збільшенням ваги;

— рівень сироваткового імуноглобуліну Е (IgE) при погано контрольованій астмі відносно нижче, ніж при контрольованій.

Тактика ведення пацієнтів з невідкладними станами

Основною метою лікування БА є досягнення та забезпечення контролю захворювання, що передбачає:

— мінімальну вираженість (в ідеалі відсутність) хронічних симптомів, у тому числі нічних;

— мінімальну кількість загострень;

— відсутність потреби в невідкладній медичній допомозі;

— мінімальне використання β2-агоністів за потребою;

— відсутність обмеження активності, в тому числі фізичної;

— добові коливання ПОШ вид. менше ніж 20 %;

— мінімальні прояви або відсутність побічних ефектів лікарських засобів.

Для базової терапії тяжкої БА розроблений, запропонований і постійно вдосконалюється четвертий ступінь фармакотерапії, що включає щоденну протизапальну терапію та бронхолітики:

— інгаляційні кортикостероїди у високих дозах (1000 мкг/добу);

— пероральні кортикостероїди щоденно або за альтернуючою схемою;

— інгаляційні β2-агоністи короткої дії за потребою, але не частіше 3–4 разів на добу;

— β2-агоністи тривалої дії та теофілін тривалої дії, особливо для контролю нічних симптомів;

— інгаляційні холінолітики;

— комбіновані препарати.

Розвиток гострого нападу БА потребує встановлення певних критеріїв тяжкості та чіткого алгоритму дій. Саме питанню контролю симптомів астми приділено велику увагу в підсумковому документі GINA за 2006 рік [33].

Тяжким астматичний напад вважається в разі появи:

— задишки в спокої, ортопное;

— голосних хрипів у грудях;

— пульсу 120/хв;

— парадоксального пульсу 20–40 мм рт.ст. (під час нападу систолічний АТ на вдиху знижається більше ніж на 10 мм рт.ст. за рахунок підвищеного тиску в правому шлуночку, вибуханню міжшлуночкової перегородки в лівий шлуночок, одночасного негативного внутрішньогрудного тиску й падіння тиску в легеневих венах);

— ПОШ вид. < 60 %;

— занепокоєння;

— скорочення додаткових дихальних м'язів.

Зважаючи на реальне забезпечення спірографічними приладами та індивідуальними пікфлоуметрами, на амбулаторному етапі не завжди можна виміряти функцію зовнішнього дихання. Основними показниками для лікаря первинної ланки у визначенні тактики поведінки буде негативна динаміка клінічних симптомів та втрата контролю над астмою: наростання задишки, подовженого видиху, високотональних хрипів, участь додаткової мускулатури в акті дихання тощо.

Для загрози дихальної недостатності визначальними є такі клінічні ознаки:

— виражена задишка;

— симптом «німої» легені;

— брадикардія;

— відсутній парадоксальний пульс;

— ПОШ вид. неможливо визначити;

— загальмованість;

— парадоксальні торакоабдомінальні рухи.

За наявності газового аналізатора крові можна визначити ступінь тяжкості нападу за змінами кислотно-основного стану й газів крові, що подані в табл. 6.

Таблиця 6. Ступінь тяжкості нападу за змінами кислотно-основного стану й газів крові

Тактика поведінки лікаря

1. В амбулаторних умовах при кожному зверненні пацієнта до нападу астми слід ставитися як до тяжкого, доки не буде доведено зворотне.

2. Необхідно оцінити тяжкість нападу і відповідь на лікувальні заходи, самостійно проведені пацієнтом, поставити під сумнів правильність і адекватність лікування БА.

3. Виявити можливу наявність ускладнення (ателектаз, спонтанний пневмоторакс) або наявність супутніх захворювань (інфекції, пневмонія).

4. Оцінити наявність медикаментозної, харчової, інсектної алергії (при виявленні відповідних ознак проводяться додаткові заходи).

5. Виявити можливу іншу причину обструкції дихальних шляхів: епіглотит, дисфункцію голосових зв'язок, гострий бронхіт, загострення ХОЗЛ, сторонні предмети, кардіогенний набряк легень, пневмонію, легеневу емболію тощо [1, 35, 36, 38].

Алгоритм дії лікаря (у дещо спрощеному варіанті) подано в табл. 7.

Таблиця 7. Алгоритм дії лікаря

Оксигенотерапія. Особливо важливим є достатнє введення кисню масочним способом або за допомогою носового катетера. Неінвазивним методом виміру насичення крові киснем є пульсоксиметрія, але бажано визначати гази й буферні системи крові за допомогою спеціального газоаналізатора. Рівень насичення киснем (pO2) — один з найбільш значущих критеріїв тяжкості нападу. Ефект оксигенотерапії досягається, якщо вдаєтьсяпідтримати рівень насичення в межах 93–95 %. Велику перспективу має застосування підігрітих киснево-гелієвих сумішей. Аерозоль із гелієм суттєво знижує рівень турбулентності повітряного потоку й покращує газообмінну функцію легень.

Інгаляційні β2-агоністи. Механізм дії та застосування цієї групи препаратів дуже добре висвітлено в літературі й не викликає сумнівів. На початку нападу першочерговим є прийом β2-агоністів короткої дії через однакові проміжки часу (сальбутамол, рівень доказовості А). β2-агоністи тривалої дії (форметерол) також ефективні, не мають побічної дії, дають більше впевненості на тривалий час і можуть застосовуватись у комбінації з інгаляційними глюкокортикостероїдами (будесонідом) [39]. Найбільш виражена бронходилатація досягається призначенням левабутеролу порівняно з рацемічною формою альбутеролу як у дітей, так і в дорослих, що попередньо не лікувалися глюкокортикостероїдами [31]. Застосування небулайзерів та інших сучасних засобів доставки дозволяють перервати напад БА, залишити пацієнта на амбулаторному етапі або ж скоротити час перебування в стаціонарі. Технічні досягнення в інгаляційній терапії на сьогоднішній день (безфреонові інгалятори, пристрої, що активуються диханням, небулайзери) дозволяють майже повністю забезпечити введення β2-агоністів інгаляційним шляхом навіть під час тяжкого нападу астми [31, 37, 44].

Глюкокортикостероїди мають потужну протизапальну дію й давно застосовуються в терапії БА як для лікування загострень, так і в базисній терапії.

Механізм дії кортикостероїдів досить багатогранний. Головною ланкою дії на клітину є вплив на функціональну активність генетичного апарату. Гормон пасивно проникає в клітину і зв'язується з глюкокортикоїдним рецептором, що знаходиться в цитоплазмі. Активований гормонорецепторний комплекс переміщується в ядро клітини і зв'язується в ньому зі спеціальною ділянкою ДНК. «Переміщуючись» по ДНК, комплекс гормон — рецептор індукує одні гени й репресує інші. Гормонорецепторний комплекс здатний впливати на 10 – 100 генів. Визначальним у механізмі протизапальної дії глюкокортикостероїдів є їхня спроможність індукувати синтез одних (ліпомодулін) і пригнічувати синтез інших (колаген) білків у клітинах [24, 29].

Один із важливих механізмів дії глюкокортикоїдів — це блокування синтезу й активності цитокінів, що стимулюють диференціацію й дозрівання кістковомозкових попередників еозинофілів і тучних клітин, переміщення лейкоцитів у вогнище запалення. Численні ефекти ГКС пояснюють стабілізацію лізосомальних мембран. ГКС зменшують проникність судин і викликають вазоконстрикцію у вогнищі запалення. Завдяки зниженню проникності капілярного ендотелію поліпшується мікроциркуляція, зменшується ексудація лейкоцитів і опасистих клітин, вивільнення біологічно активних речовин. Під впливом глюкокортикоїдів збільшується число β-адренергічних рецепторів і підвищується синтез цАМФ. ГКС усувають тахіфілаксію до β2-агоністів [32].

Ефективність коротких курсів системних ГКС (парентерально або перорально) у періоді загострення продемонстрована дуже давно (Harrison et al., 1986, Коган, 1967). Вона полягає в ліквідації загострень, відновленні або значному поліпшенні прохідності бронхів, зниженні повторних загострень, зменшенні смертності. З позицій останнього підсумкового документу найбільш доцільним стає прийом системних (парентеральних) кортикостероїдів (рівень доказовості А) у випадках, коли:

— попереднє призначення інгаляційних β2-агоністів не призвело до покращення стану;

— загострення розвивається навіть на фоні попереднього прийому оральних глюкокортикостероїдів;

— попередні загострення потребували прийому оральних глюкокортикостероїдів [24, 26, 33].

Запропонований стандарт прийому ГКС полягає у наступному:

— у стаціонарі добова доза системних (пероральних або парентеральних) глюкокортикостероїдів для дорослих еквівалентна прийому 60–80 мг метілпреднізолону або 300–400 мг гідрокортизону впродовж 7 днів. Прийом дуже великих доз ІГКС до 2000–2500 мг на добу з поступовим зниженням після ліквідації загострення;

— в амбулаторних умовах добова доза системних (пероральних або парентеральних) глюкокортикостероїдів для дорослих еквівалентна прийому 40 мг метилпреднізолону або 200 мг гідрокортизону впродовж 7 днів. Для дітей 1 мг/кг оральних глюкокортикостероїдів упродовж 3–5 днів. Прийом дуже великих доз ІГКС до 2000–2500 мг на добу з поступовим зниженням після ліквідації загострення.

Застосування інгаляційних кортикостероїдів у комбінованій терапії під час загострень значно підвищує ефективність протинападного лікування порівняно з монотерапією β2-агоністами (рівень доказовості В), а дія великих доз ІГКС (2,4 мг будесоніду на добу) еквівалентна прийому 40 мг орального преднізолону.

Холінолітики використовуються для ліквідації холінергічних компонентів бронхоспазму, пов'язаних із дією ацетилхоліну. На сьогодні виділено 5 різноманітних рецепторних білків до ацетилхоліну, три з яких знайдені в дихальних шляхах. Існує кілька механізмів, що можуть викликати підвищення холінергічного тонусу при БА. Це обумовлено: підвищеною стимуляцією аферентних рецепторів медіаторами запалення (гістамін, простагландини, брадикінін). Дія вільного ацетилхоліну в умовах бронхіальної гіперчутливості є надмірною. Варто враховувати, що порушення холінергічної іннервації може бути пов'язане з ваготонічним типом нервової діяльності.

Іпратропіум бромід є конкурентним антагоністом ацетилхоліну з високим ступенем активності. Він зв'язується з М3-і М2-мускариновими рецепторами і пригнічує вагусопосередковану констрикцію. Біодоступність препарату при інгаляційному шляху введення складає не більше 10 % від уведеної дози, у зв'язку з чим він не має системних побічних ефектів і може застосовуватися в пацієнтів із серцевими й циркуляторними порушеннями. Ефект настає через 10–30 хв після інгаляції, досягає максимуму через 90 хвилин (30–80), тривалість дії — 8–9 годин.

Відомо, що вплив холінергічної іннервації більш виражений у великих і середніх бронхах, а до периферії щільність мускаринових рецепторів зменшується. Тригерним фактором загострення БА часто виступає респіраторна інфекція, а відомо, що вірус активує М2-рецептори. Сенсорні рецептори збуджуються під впливом пилу, сигаретного диму, механічної стимуляції, хімічних медіаторів, метеорологічних факторів. При загостренні внаслідок дії тригерних факторів холітики стають препаратами вибору.

У комбінації із симпатоміметиками дія холінолітиків посилюється за рахунок впливу на різні механізми бронхоспазму. Застосування комбінації препаратів є більш ефективним (доказовий рівень В), ніж кожного окремо, і значно знижує кількість госпіталізацій, пов'язаних із загостреннями (рівень доказовості А).

Теофілін. Традиційно в нашій країні для лікування БА більше 50 років широко застосовуються теофіліни, однак вони не належать до препаратів першої лінії з позицій міжнародного консенсусу. Головними механізмамидії теофіліну вважають блокаду фосфодіестерази цАМФ, конкурентну з дією аденозину на пуринові рецептори, зміну рівня внутрішньоклітинного кальцію, вплив на вивільнення катехоламінів і медіаторів запалення. Вважають, що теофілін може впливати на утримання цАМФ у клітині через пуринові рецептори. Інтерес до теофіліну зберігається завдяки наявності в ньому бронходилатуючого, протизапального та імуномодулюючого ефектів. Ліквідацію бронхоспазму пов'язують із дією теофіліну на фосфодіестеразу ІІІ типу, а протизапальний ефект — із пригніченням І типу ферменту, зниженням медіаторів, цитокінів, продуктів окислення з еозинофілів, нейтрофілів, макрофагів, моноцитів, інгібіцією простагландину Е. Імуномодулююча дія теофіліну пояснюється пригніченням виділення лімфокінів із Тh1 (IL-2, альфа-інтерферону, TNF) і Th2 (IL-4, IL-5, IL-6). Дози, необхідні для досягнення імуномодулюючого та протизапального ефектів, удвічі менші, ніж для ліквідації бронхоспазму.

З позицій досліджень [27, 33] теофіліни відіграють мінімальну роль у подоланні гострого нападу астми, сильно поступаються щодо ефективності ІГКС та β2-агоністам і мають значні побічні дії, що неодноразово обговорювалися в літературі. Однак у дослідженні [43] у дітей з астмою, близькою до фатальної, застосування теофіліну в комплексній терапії з інгаляційними та внутрішньовенними β2-агоністами, інгаляційним іпратропіум бромідом та внутрішньовенними ГКС було досить успішним. Дуже важливим у призначенні теофілінів було й залишається обережне дозування препарату.

Антилейкотрієнові препарати. Роль цієї групи препаратів у лікуванні нападу астми на сьогодні залишається невивченою, але перспективною. Антилейкотрієнові препарати — це продукти, здатні блокувати фермент 5-ліпооксигенази (тобто перешкоджати синтезу лейкотрієнів) і селективно блокувати лейкотрієнові рецептори. Антагоністи рецепторів лейкотрієнів блокують дію цистенілових лейкотрієнів (LTC4, LTD4, LTE4) на мішені клітини. Перший антагоніст лейкотрієнових рецепторів — FPL 55712 — був отриманий у 1973 році. Подальші дослідження дозволили розробити сучасні селективні сильнодіючі антагоністи рецепторів LTD4 — зафірлукаст і монтелукаст [25, 41]. Антагоністи лейкотрієнів розглядаються як найбільш перспективні профілактичні засоби у зв'язку з вираженими протизапальною та бронходилатуючою діями, а також здатністю призупинити прогресуючу гіпертрофію гладких м'язів бронхів. Їм належить важливе місце в терапії таких клінічних варіантів астми, як астма фізичного навантаження, аспіринова астма, а також нападів бронхоспазму внаслідок холодного повітря. На жаль, в Україні на сьогодні антилейкотрієнові препарати не зареєстровані.

Седативні препарати протипоказані під час розвитку нападу, особливо тяжкого. Вони пригнічують активність дихального центру й кашльового рефлексу, тим самим маскують прогресування астматичного нападу. У першу чергу це стосується синдрому гіперкапнії, що в дітей розвивається частіше, ніж у дорослих. Пригіперкапнії седативна терапія абсолютно протипоказана.

Використання сірчанокислої магнезії викликає великі сумніви, тому що вона посилює дегідратацію і не ліквідує бронхоспазм. Однак у пацієнтів (дорослі та діти) з тяжким розвитком нападу БА зі зниженням ПОШ вид. до 25–30 % внутрішньовенне введення може бути доречним для запобігання набряку мозку [4, 7, 38].

Призначення відхаркуючих засобів , особливо муколітиків, може бути дуже корисним у терапії загострень БА. Проте в міжнародних рекомендаціях з діагностики й лікування БА відзначено, що «інгаляція муколітиків не полегшує перебігу нападу, але при тяжких загостреннях може підсилити кашель й обструкцію дихальних шляхів». Справді, таку можливість можна припустити при застосуванні інгаляції муколітиків на висоті нападу. Проте з огляду на підвищену в'язкість мокротиння та її важке відходження в післянападному періоді в переважній більшості випадків муколітики стають необхідними. Превалюючим є пероральне призначення препаратів. Тривалість післянападного бронхотичного синдрому визначає тривалість курсового лікування та збільшується за наявності гнійної та слизово-гнійної мокроти від 2 до 4 тижнів. При вираженій бронхореї муколітики не призначаються на відміну від ситуацій, коли відхаркуючі засоби сприяють продуктивному кашлю.

Пацієнти, які виписуються з відділень невідкладної терапії, повинні:

— приймати оральні кортикостероїди (40 мг) або великі дози ІГКС (2000 мг) в комбінації з бронходилататорами (дорослі — 7 днів, діти — 3–5 днів);

— індивідуально підібрати бронходилататор залежно від симптомів і стану до загострення;

— продовжити або почати застосовувати інгаляційні кортикостероїди;

— користуватися пікфлоуметром, мати активний план, щоденник для контролю;

— оцінити фактори, що призвели до загострення, і намітити стратегію подальшої поведінки, щоб не допустити втрати контролю за симптомами [33].

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАКАЗ

N 128

19.03.2007

м.Київ

Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю "Пульмонологія"

ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ ХВОРИМ НА БРОНХІАЛЬНУ АСТМУ

Код МКХ 10: J 45

Ознаки та критерії діагностики захворювання

Бронхіальна астма (далі - БА) - хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, яке спричинене значноюкількістю клітин та медіаторів запалення. Хронічне запалення поєднується з гіперреактивністю бронхів, що проявляється рецидивуючими симптомами свистячого дихання, ядухи, скованості у грудній клітці, кашлю, особливо вночі та рано вранці. Ці епізоди звичайно пов'язані з розповсюдженою, але варіабельною бронхообструкцією, яка зворотня спонтанно або під впливом терапії.

Діагноз БА встановлюється за наявності у хворого клінічних та функціональних проявів.

Клінічні симптоми БА:

- епізодична задишка з утрудненням при видиху;

- кашель, більше вночі та при фізичному навантаженні;

- епізодичні свистячі хрипи в легенях;

- повторна скованість грудної клітини.

Прояви симптомів здебільшого посилюються вночі та в ранній ранковий час і пробуджують хворого; виникають або погіршуються при: фізичному навантаженні; вірусній інфекції; впливі алергенів; палінні; перепаді зовнішньої температури; сильних емоціях (плачу, сміху); дії хімічних аерозолів; прийманні деяких ліків (нестероїдні протизапальні препарати, -блокатори).

Характерною є добова та сезонна варіабельність симптомів.

Критерії порушення функції зовнішнього дихання:

- значення пікової об'ємної швидкості видиху (далі - ПОШвид) та об'єму форсованого видиху за першу секунду (далі - ОФВ1) < 80 % від належних;

- виражена зворотність бронхіальної обструкції - підвищення рівня ПОШвид та ОФВ1 > 12 % (або  200 мл) за результатами фармакологічної проби з 2-агоністом короткої дії;

- добова варіабельність ПОШвид та ОФВ1 > 20 %.

Перелік та обсяг медичної допомоги на амбулаторно-поліклінічному етапі:

Діагностичні дослідження:

1. Функція зовнішнього дихання (далі - ФЗД) (ОФВ1, ПОШвид).

2. Алергологічне дослідження (алергологічний анамнез - наявність у хворого алергічного риніту, атонічного дерматиту або БА чи атонічних захворювань у членів його родини; позитивні шкіряні проби з алергенами;підвищений рівень загального та специфічного Ig E).

3. Визначення гіперреактивності бронхів (проводиться у хворих з клінічними симптомами, які характерні для БА, але за відсутності характерних порушень ФЗД; вимірюється за результатом провокаційних тестів з: гістаміном, метахоліном, фізичним навантаженням).

Класифікація БА.

БА класифікують за ступенем тяжкості перебігу за результатами аналізу комплексу клінічних та функціональних ознак бронхіальної обструкції, відповіді на лікування в період між приступами. Оцінку змін функціональних показників для визначення тяжкості захворювання проводять в період відсутності епізодів експіраторної задишки. Класифікація БА згідно ступеня тяжкості особливо важлива при вирішенні питання ведення захворювання при первинній оцінці стану хворого.

Виділяють інтермітуючий (епізодичний) перебіг, персистуючий (постійний) перебіг: легкий, середньої тяжкості та тяжкий.

Інтермітуюча БА: симптоми (епізоди кашлю, свистячого дихання, задишки) короткотривалі, виникаютьрідше 1 разу на тиждень на протязі не менше як 3 місяці; короткотривалі загострення; нічні симптоми виникають не частіше 2 разів на місяць. Відсутність симптомів, нормальні значення показників ФЗД між загостреннями: ОФВ1 або ПОШвид  80 % від належних; добові коливання ПОШвид або ОФВ1 < 20 %.

Легка персистуюча БА: симптоми виникають як мінімум 1 раз на тиждень, але рідше 1 разу на день на протязі більше 3-х місяців; симптоми загострення можуть порушувати активність і сон; наявність хронічних симптомів, які потребують симптоматичного лікування, майже щоденно; нічні симптоми астми виникають частіше 2 разів на місяць; ОФВ1 або ПОШвид.  80 % від належних; добові коливання ПОШвид або ОФВ1 - 20 - 30 %.

Середньої тяжкості персистуюча БА: симптоми щоденні; загострення призводять до порушення активності і сну; нічні симптоми астми частіше 1 разу на тиждень; необхідність у щоденному прийомі 2-агоністів короткої дії. ОФВ1 або ПОШвид. в межах 60 - 80 % від належних; добові коливання ПОШвид або ОФВ1 > 30 %.

Тяжка персистуюча БА: наявність в значній мірі варіабельних тривалих симптомів, частих нічних симптомів, обмеження активності, тяжкі загострення. Незважаючи на лікування, що проводиться, відсутність належного контролю захворювання: постійна наявність тривалих денних симптомів; часті нічні симптоми; часті тяжкі загострення; обмеження фізичної активності, зумовлене БА. ОФВ1 або ПОШвид < 60 % від належних, добові коливання ПОШвид або ОФВ1 > 30 %. Досягнення контролю БА може бути неможливим.

З метою визначення можливих, найкращих результатів лікування, відповіді на питання, як саме пацієнт повинен реагувати на призначену терапію, введено поняття контролю БА. Виділяють: контрольований перебіг (відсутність або мінімальні ( 2/тиждень) денні симптоми, відсутність обмеження активності, нічних симптомів, відсутність або мінімальна ( 2/тиждень) потреба в бронхолітиках за потребою для зняття симптомів, нормальні показники ФЗД, відсутність загострень); частковий контроль (будь-яка ознака може відмічатися у будь який тиждень) та неконтрольований перебіг ( 3 ознаки часткового контролю наявні у будь який тиждень). Рівень контролю та об'єм лікування на даний момент визначають вибір відповідної тактики подальшої терапії.

Фармакотерапія хворих на БА.

Медикаментозну терапію хворих на БА проводять з використанням різних шляхів введення препаратів - інгаляційного, перорального та парентерального. Найбільшу перевагу має інгаляційний шлях, що забезпечує виражену місцеву дію лікарських засобів в легенях, не спричиняє їхньої небажаної системної дії, дає можливість прискорити позитивний ефект лікування за рахунок менших доз ліків.

Контролюючі медикаменти.

Використовуються щоденно, базисно, на довготривалій основі, для досягнення і підтримання контролю персистуючої БА. Включають інгаляційні глюкокортикостероїди (далі - ГКС) (перший вибір), системні ГКС, кромони, модифікатори лейкотриєнів, бронхолітики пролонгованої дії (інгаляційні 2-агоністи пролонгованої дії, оральні 2-агоністи пролонгованої дії, ксантини пролонгованої дії) та системну стероїд-спарінг терапію.

ГКС системної дії (орально) можуть призначатися в якості базисної контролюючої терапії у деяких хворих тяжкою БА, однак їх використання має бути обмеженим, вважаючи на ризик розвитку значних побічних ефектів такої терапії. Довготривалу терапію пероральними ГКС варто призначати тільки у тому разі, коли виявляються неефективними інші методи лікування БА, у тому числі інгаляційні стероїди у високих дозах в поєднанні з бронхолітиками пролонгованої дії і продовжувати тільки тоді, коли вдається зменшити клінічну симптоматику, ступінь обструкції та частоту виникнення важких загострень захворювання. Рекомендують використовувати препарати короткої дії (преднізолон, метилпреднізолон), добову підтримуючу дозу приймати вранці і, якщо можливо, перейти на інтермітуючий спосіб лікування. Бажане використання мінімальних ефективних доз системних ГКС, а при можливості рекомендується зменшити їх дозу чи цілком припинити їх прийом, перейшовши на високі дози інгаляційних ГКС (2000 мкг/добу), комбінацію останніх і пролонгованої дії бронхолітиків.

Кромони можуть застосовуватись у якості контролюючої терапії при легкій персистуючій БА, хоча ефект їх значно менший ніж при застосуванні інгаляційних ГКС.

Ксантини мають відносно низький бронхолітичний ефект та ризик побічної дії при застосуванні в високих дозах і деяку протизапальну дію при призначенні низьких доз в довготривалій терапії БА.

2-агоністи пролонгованої дії (сальметерол, формотерола фумарат) спричиняють довготривалий (на протязі більше 12 годин) бронхолітичний ефект та деяку протизапальну дію. Призначаються додатково (взамінпідвищення дози інгаляційних ГКС), коли попередньо проведена базисна терапія стандартними дозами інгаляційних ГКС недостатня для досягнення контролю над захворюванням.

Застосування фіксованих комбінацій (флютиказона пропіонат + сальметерол, або будесонід + формотерола фумарат) робить можливим досягнення високого рівня контролю захворювання у більшості хворих середньої тяжкості, тяжкою персистуючою БА.

Фіксована комбінація будесонід + формотерола фумарат, завдяки швидкому початку дії (початок дії формотеролу - через 1 - 3 хвилини після інгаляції), може застосовуватись також "по потребі".

Симптоматична терапія: препарати "швидкої допомоги" застосовують для зняття гострого бронхоспазму та інших симптомів БА: насамперед 2-агоністи короткої дії (сальбутамола сульфат, фенотерола гідробромід); додатково холінолітик короткої дії (іпратропію бромід); комбіновані препарати - 2-агоністи короткої дії + холінолітик короткої дії (фенотерола гідробромід + іпратропію бромід, сальбутамола сульфат + іпратропію бромід).

Ступінчастий підхід до фармакотерапії хворих на БА.

Ступінь N 1 - Інтермітуюча БА

Лікування - симптоматичне, за потребою: інгаляційні 2-агоністи короткої дії у разі необхідності (за наявності симптомів) - перший вибір. Профілактичний прийом перед фізичним навантаженням або перед ймовірним впливом алергену. Інші бронхолітики: інгаляційні холінолітики короткої дії, оральні 2-агоністи короткої дії, ксантини короткої дії - мають більш повільний початок дії та/або більший ризик розвитку небажаних проявів.

Якщо є потреба в бронхолітиках більше 1 разу на тиждень на протязі більше 3-х місяців, або якщо ФЗД вперіоди між загостреннями не повертається до норми - треба переглянути ступінь тяжкості, можливо у пацієнта легка персистуюча БА.

Ступінь N 2 - Легка персистуюча БА

Лікування - симптоматична терапія плюс один контролюючий засіб: щоденне регулярне лікування протизапальними засобами для досягнення і підтримання контролю БА. Перевагу надають призначенню інгаляційних ГКС в низьких добових дозах. Добова доза може бути призначена за 1 прийом для деяких з них.

Альтернативні контролюючі медикаменти: кромони, модифікатори лейкотриєнів - менш ефективні ніж інгаляційні ГКС; пролонгованої дії ксантини - мають слабку протизапальну дію, застосування пов'язано із значними побічними ефектами.

Ступінь N 3 - Середньої тяжкості персистуюча БА

Лікування - симтоматична терапія плюс один або два контролюючі засоби. Щоденне регулярне лікування протизапальними засобами для досягнення і підтримання контролю БА.

Рекомендується поєднаний прийом інгаляційних ГКС в низьких дозах та інгаляційних 2-агоністів пролонгованої дії, як в окремих доставкових пристроях, так і в фіксованій комбінації. Фіксована комбінація в одній лікарській формі інгаляційного ГКС і інгаляційного 2-агоністу пролонгованої дії покращує комплаєнс (зручний шлях доставки ліків, зазвичай кращі фармакоеномічні показники). Необхідно пам'ятати, що 2-агоністи пролонгованої дії в монотерапії, без інгаляційного ГКС не призначаються!!!

Інший вибір - призначення середніх - високих добових доз інгаляційних ГКС.

Інший вибір - комбінація інгаляційних ГКС в низьких дозах з модифікаторами лейкотриєнів; або з ксантинами пролонгованої дії (більший ризик розвитку побічних ефектів).

Ступінь N 4 - Тяжка персистуюча БА

Лікування - симптоматична терапія плюс два або більше контролюючі засоби. Переваги має поєднаний прийом інгаляційних ГКС у середніх - високих добових дозах в комбінації з інгаляційними 2-агоністами пролонгованої дії, можливо в одній лікарській формі.

При недостатній ефективності цієї комбінації додаткове призначення модифікаторів лейкотриєнів та/або ксантинів пролоногованої дії.

У разі необхідності при тяжкій неконтрольованій БА з щоденним обмеженням активності з частими загостреннями додатково довготривало призначають пероральні ГКС в мінімально можливих для досягнення ефекту дозах. Якщо пацієнтів переводять з прийому оральних ГКС на високі дози інгаляційних ГКС необхідно ретельно моніторувати ознаки надниркової недостатності.

При тяжкій БА з високим рівнем IgE ефективним є призначення препаратів рекомбінантних людських антитіл до IgE (анти-IgE) (за наявності реєстрації).

При низькому клініко-функціональному ефекті оральних ГКС, виражених системних побічних ефектах їх застосування, відсутності ефекту від інших препаратів, призначається спаринг-терапія із застосуванням імуносупресантів (метотрексат, циклоспорин А, препарати золота). При цьому оцінюється їх ефективність у пробному курсі. Однак, це лікування низько ефективне, а побічні ефекти, що виникають, можуть бути більш важкими, ніж при застосуванні стероїдів. Стероїд-спаринг терапія може застосовуватись тільки при чітко доведеній вигоді у лікуванні БА. Про співвідношення ризику і користі від проведення цього виду лікування необхідно інформувати хворого, а лікування проводити в центрах під спостереженням фахівців, що мають досвід і засоби контролю для проведення такої терапії, моніторингу загального стану хворого.

Необхідно пам'ятати, що важка для лікування персистуюча БА може бути вісником недіагностованих, небезпечних для життя захворювань (синдром Чарджа-Строса, інші форми системних васкулітів), які потребують відповідних схем лікування.

Кроки по досягненню і підтриманню контролю БА

У разі наявності на протязі 3-х місяців контролю за перебігом захворювання від лікування за схемою, яка відповідала визначеному у хворого ступеню контролю БА, можливо поступово ослабити підтримуючу терапію, обережно перейти до лікування за схемою більш низького ступеня, що дасть змогу визначити мінімальний необхідний для підтримання контролю обсяг терапії.

Якщо у хворого за призначеного лікування не отримано належного контролю симптомів і функціональних порушень, слід перейти до лікування за схемою більш вищого класифікаційного ступеня, попедньо впевнитись у правильності виконання хворим призначень лікаря. Пацієнта необхідно інформувати про ранні симптоми загострення БА, навчити його контролювати свій стан, проводити пікфлоуметрію, виробити правила поведінки хворого, що може упередити небажані наслідки від їх порушень.

Критерії ефективності лікування: досягнення контролю захворювання.

Тривалість лікування: базисна терапія проводиться постійно.

Загострення БА

Загострення БА - епізоди прогресуючого утрудненого із скороченням дихання, кашлю, свистячого дихання, скутості грудної клітки, або комбінація цих симптомів, характеризуються зменшенням потоку повітря на видиху (кількісно визначається при вимірюванні ОФВ1 та ПОШвид). Виділяють 4 ступені тяжкості загострення: легкий, середньої тяжкості, тяжкий та загрозу зупинки дихання.

Легкої та середньої тяжкості захворювання можуть лікуватись амбулаторно. Якщо пацієнт відповідає на збільшення інтенсивності лікування - потреби в лікуванні у відділенні невідкладної допомоги немає, пацієнт залишається під наглядом дільничого лікаря. Рекомендуються навчання пацієнта, перегляд терапії, що проводиться.

Тяжкі загострення потенційно загрожують життю хворого, їх лікування потребує тісного медичного моніторингу. Більшість пацієнтів з тяжким загостренням повинні лікувались в умовах стаціонару.

Лікування та відповідь на лікування необхідно безпосередньо моніторувати (клінічні симптоми, об'єктивні ознаки) поки функціональні показники (ОФВ1, ПОШвид) не повернуться до найкращих для пацієнта (в ідеалі), або не стабілізуються.

На амбулаторному етапі початкова терапія: збільшення дози інгаляційних 2-агоністів 2 - 4 вдохи кожні 20 хвилин на протязі першої години. Після 1 години необхідно переглянути дозу в залежності від тяжкості загострення. Лікування необхідно корегувати враховуючи також індивідуальну відповідь пацієнта. Рекомендується застосування дозованих інгаляторів через спейсер, або, при можливості, розчинів бронхолітиківчерез небулайзер. Якщо відповідь пацієнта на бронхолітичну терапію повна (ПОШвид зростає > 80 % відналежного або кращого для хворого і триває 3 - 4 години), потреби у введенні інших ліків немає. При неповній відповіді: продовжити прийом інгаляційних 2-агоністів - 6 - 10 вдохів кожні 1 - 2 години; додати оральні ГКС (0,5 - 1 мг/кг преднізолона або еквівалентні дози інших оральних ГКС протягом 24 годин, додати інгаляційні холінолітики; можливо застосування комбінованих форм: інгаляційні холінолітики + інгаляційні 2-агоністи; консультація лікаря).

При низькому ефекті: продовжити прийом інгаляційних 2-агоністів - до 10 вдохів (краще через спейсер) або повну дозу через небулайзер з інтервалами менше години; додати інгаляційні холінолітики; можливо застосування комбінованих форм: інгаляційні холінолітики + інгаляційні 2-агоністи; додати пероральні ГКС; негайно звернутись по невідкладну допомогу, викликати "швидку допомогу".

Тяжкі загострення загрожують життю хворого і потребують лікування у стаціонарі (відділенні невідкладної допомоги). Початкова терапія: киснетерапія, інгаляційні 2-агоністи швидкої дії постійно протягом 1 години (рекомендується через небулайзер); системні ГКС. Повторна оцінка через 1 годину із корегуванням терапії: якщо загострення відповідає середньотяжкому ступеню: киснетерапія; інгаляційні 2-агоністи + холінолітики кожної години; оральні ГКС; продовжувати лікування впродовж 1 - 3 год. до покращення стану.

При наявності в анамнезі факторів ризику біля-фатальної БА; ПОШвид < 60 % від належного або кращого для хворого, виражених проявах симптомів в стані спокою, ретракції грудної клітки; відсутності клінічного покращення після початкового лікування: киснетерапія; інгаляційні 2-агоністи + холінолітики; системні ГКС.

Повторна оцінка через 1 - 2 години: при доброму ефекті на протязі 1 - 2 годин після останньої лікарської маніпуляції - виписати додому. В домашніх умовах: продовжити лікування інгаляційними 2-агоністами; рекомендуються, у більшості випадків, оральні ГКС; рекомендується комбіновані інгалятори; освіта пацієнта (правильність прийому препаратів, перегляд індивідуального плану лікування, активне медичне спостереження).

При неповній відповіді: киснетерапія; інгаляційні 2-агоністи ± холінолітики; системні ГКС; рекомендуються ксантини в/в; моніторинг ПОШвид, сатурації кисню в артеріальній крові (далі - SaO2), частоти пульсу.

При неефективній терапії на протязі 1 - 2 год. направити у відділення інтенсивної терапії: киснетерапія; інгаляційні 2-агоністи + холінолітики; ГКС в/в; 2-агоністи п/ш, в/м, в/в; ксантини в/в; можлива інтубація та штучна вентиляція легень (далі - ШВЛ).

Джерела інформації:

А. Основні:

1. 1.Анализ эффективности комбинированных препаратов для лечения бронхиальной астмы. Исследование Concept // Новости медицины и фармации.- 2007.-№14 (220).- С. 12-13.

2. Внутрішні хвороби: посібник у 10 ч.; Упоряд. О.О.Абрагамовича; за наук. Ред. О.О.Абрагамовича, Л.В.Глушка, А.С.Свінціцького.- 4 ч. Львів:ВАТ “Львівська книжкова фабрика Атлас”; 2004.- С.278-373.

3. Звершхановський Ф.А., Стародуб Є.М., Шостак С.Є., Калайджан К.О. Пульмонологія в практиці сімейного лікаря. Тернопіль.” Укрмедкнига.” 2008.

4. Ласиця О.І., Беш Л.В. Бронхіальна астма – не вирок: повний контроль над астмою – реальність // Современная педиатрия.- 2005.- №1 (6).

5. Лечение бронхиальной астмы и ее обострений: стандартизованные конечные показатели для клинических исследований по астме и клинической практики. Официальный документ АТО / ЕРО. Часть 1

Авторы: Реддел Х.К., Тейлор Д.Р., Бейтман Э.В., Буле Л.4Ф., Буши Г.А., Бюссе В.В., Кэзел Т.Б., Шане П., Энрайт П.Л., Гибсон П.Дж., де Жонст Дж.С., Керстьен Х.А.М., Лазарус С.С., Леви М.Л., О’Байерн П.М., Партридж М.Р., Паворд И.Д., Сирс М.Р., Стерк П.Дж., Столофф С.В., Салливан С.Д., Зефлер С.Дж., Томас М.Д., Вензел С.Е. от имени Рабочей группы Американского торакального общества (АТО) / Европейского респираторного общества (ЕРО) по контролю над бронхиальной астмой и ее обострениями //Пульмонология.-2012.- №1.- С.19-25.

6. Мостовий Ю.М., Демчук А.В., Константинович Т.В. Двохкомпонентне базисне лікування бронхіальної астми у дорослих // Здоров′я України.- 2006.- №18 (151).- С.20-21.

7. I Национальный Астма Конгресс: контроль над бронхиальной астмой возможен // Здоров´я України.-2007.- № 19(176).- С. 38-39.

8. Селюк М., Высотюк Л., Громова А. Бронхиальная астма. Современные подходы к лечению. Метод ступенчатой терапии // Doctor. – 2002. - №3. – с.68-74

9. Селюк М., Высотюк Л.,Соломьяна Е.В.. Бронхиальная астма. Патогенез, клиника, диагностика //Doctor. – 2002. - №2. – с.59-64.

10. Наказ Міністерства охорони здоров´я від 19.03.2007 №128 Клінічні протоколи надання медичної допомоги за спеціальністю «Пульмонологія».

11. Рекомендации Глобальной инициативы по борьбе с бронхиальной астмой (GINA 2006)//Клінічна імунологія Алергологія Інфектологія.- 2009.- №5 (10), - С.20-31.

12. Соколова Л. Ошибки в диагностике бронхиальной астмы у детей // Медицинский вестник “Избранные статьи”.- 2001.- №2 (165)

13. Фещенко Ю.І. Сучасний підхід до фармакотерапії бронхіальної астми // Мистецтво лікування. – 2003. - № 4. – С. 6-13.

14. Фещенко Ю.І., Яшина Л.А. Бронхиальная астма // Doctor. – 2004. – с.31-34.

15. Фещенко Ю.І., Яшина Л.А., Туманов А.М. та інш. Особливості діагностики і лікування кашльового варіанту бронхіальної астми // Мистецтво лікування . – 2005. - № 1 (017). – С. 12-17.

16. Юдина Л.В. Современные возможности монотерапии ингаляционными глюкокортикостероидами в базисном лечении бронхиальной астмы // Здоров′я України.-2007.-№13-14 (170-171).-С.59.

17. Юдина Л.В. Выбор бронхолитика при вирусиндуцированной бронхиальной астме // Здоров′я України.- 2012 .- №7 (284) .- С.40-42.

18. GINA, 2004 Перебіг бронхіальної астми у певних груп пацієнтів // Мистецтво лікування . – 2005. - № 1(017). – C. –32-35.

В.Додаткові:

19. Астафьева Н. Г. Роль мотивации пациента в проведении специфической вакцинации аллергии [Текст] / Н. Г. Астафьева // Пульмонология. — 2004. — № 1. — С. 99–105.

20. Белевский А. С. Взгляд на пациента с точки зрения пациента: исследование INSPIRE [Текст] / А. С. Белевский // Consilium medicum. 2007. — № 3. — С. 40–44.

21. Динамика качества жизни и приверженности лечению у больных бронхиальной астмой в условиях пульмонологического реабилитационного центра [Текст] / С. С.Солдатченко [и др.] // Вестник физиотерапии и куроротологии. — 2012. — № 2. — С. 145–146.

22. Конради А. О. Значение приверженности к терапии в лечении кардиологических заболеваний: [Электрон. ресурс] / А. О. Конради //Consilium medicum. — 2007. — № 6. — Режим доступа: http: //

23. www.consilium_medicum/media/refer /07_06/8.shtml. — Заголовок с экрана.

24. Наумова Е. А., Шварц Ю. Г. Удовлетворенность пациента от лечения.

25. Что мы знаем об этом? Что делаем для этого? [Текст] // Медицинская кафедра: научно_практический журнал. — 2006. — № 2 . — С. 141–142.

26. 6.Наумова Е. А., Шварц Ю. Г. Выполнение больными врачебных назначений: эффективны ли вмешательства, направленные на улучшениеэтого показателя? / Е. А.Наумова, Ю. Г.Шварц : [Электрон. ресурс].

27. Режим доступа: http: // www.mediasphera.ru /mjmp/2012/1/MJMP_06_01.html. — Заголовок с экрана.

28. Ненашева Н. М. Возможности достижения контроля над бронхиальной астмой в условиях клинической практики [Текст] / Н. М. Ненашева // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2007. — № 1. С. 36–39.

29. Садальская Е. В. Психологические аспекты оценки качества жизни больных сихосоматическими расстройствами [Текст] / Е. В. Садальская, С. Н. Ениколопов // Психосоциальная реабилитация и качество жизни :Сб. науч. трудов. — Т. 137. — СПб.: Санкт_Петербургский научно_исследовательский психоневрологический институт

30. им. В. М. Бехтерева, 2001. — С. 321–34.

31. Сравнительный анализ факторов кооперативности больных бронхиальной астмой [Текст] / Н. А Бушуева и [др.] // Пульмонология. 2000. — № 3. — С. 53–61.

32. Фещенко Ю. И. Достижение контроля — современная стратегия ве

33. дения бронхиальной астмы [Текст] / Ю. И. Фещенко, Л. А.Яшина //Астма та алергiя. — 2009. — № 1–2. — С. 5–9.

34. Чучалин А. Г. Симбикорт (будеснид/формотерол): одновременное применение в качестве базисной терапии и для купирования симптомов бронхиальной астмы [Текст] / А. 12.. Чучалин, А. Н. Цой, В. В. Архипов // Пульмонология. — 2007. — № 2. — С. 98–102. Шварц Ю. Г. Контролируемое исследование влияния стандартизированных наглядных мотивирующих рекомендацийна приверженность к лечению кардиологических пациентов [Текст] / Ю. Г. Шварц, Е. А. Наумова, Е. В. Тарасенко // Клиническая фармакология и терапия.2007. — №4 . — С. 42–45.

35. 13. A meta1analysis of the association between adherence to drug therapy and mortality [Text] / S.Simpson [et al.] // BMJ. — 2006. — № 333. —P.15.

36. Adherence to prescribed treatment for asthma: evidence from pharmacy benefits data [Text] / C.Jones [et al.] // J. Asthma. — 2003. — Vol. 40.P. 93–101.

37. Adherence to Treatment: Assessment of an Unmet Need in Asthma [Text] / I.Baiardini [et al.] // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2012. — Vol.16. — P. 218–223.

38. Alexithymia: a relevant psychological variable in nearfatal asthma [Text] /Serrano J. [et al.] // Eur. Resp. J. — 2006. — Vol. 28. — P. 296–302.

39. An audiovisual reminder function improves adherence with inhaled cortcosteroid therapy in asthma [Text] /T.Charles [et al.] // J. Allergy Clin.Immunol. — 2009. — Vol. 119. — P. 811–816.

40. Attitudes and actions of asthma patients on regular maintenance therapy: the INSPIRE study [Text] / M.Partridge [et al.] // BMC Pulmonary Medicine. — 2006. — №6. — P. 6–13.

41. Bender B. Nonadherence in asthmatic patients: is there a solution to the problem? [Text] / B.Bender, H.Milgrom, C.Rand // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 1997. — Vol. 79. — P. 177–185.

42. Bosley C. The psychological factors associated with poor compliance with treatment in asthma / J.Fosbury, G.Cochrane [Text] // Eur. Resp.J. — 1995. — Vol. 8. — P. 899–904.

43. Campbell J. Development of the Satisfaction with Inhaled Asthma Treatment Questionnaire [Text] / J.Campbell, G.Kiebert, M.Partridge // Eur. Resp. J. — 2003. — Vol. 22. — P. 127–134.

44. Can guideline_defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma Control study [Text] / E.Bateman [et al.] // Am. J. Resp. Crit. Care Med. — 2009. — Vol. 170. — P. 836–844.

45. Charlton G. Evaluation of peak flow and symptoms only self management plans for control of asthma in general practice [Text] / G. Charlton, J.Broomfield // BMJ. — 1990. — № 301. — P.1355–1359.

46. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study [Text] / K.Rabe [et al.] // Eur. Resp. J. — 2000. —Vol. 16. — P. 802–807.

47. Ernst E. Complementary therapies in asthma: what patients use [Text] /E. Ernst // J. Asthma. — 1998. — Vol. 35. — P. 667–671.

48. Global Strategy for Asthma. Management and Prevention. Revised 2006:[Электрон. ресурс]. — Режим доступа: http: // www.ginasthma.org. Заголовок с экрана.

49. Grone O. Integrated care: a position paper of the WHO European office

50. for integrated health care services [Text] / O.Grone, M.Garcia_Barbero// Int. J. Integr. Care. — 2007. — № 1. — P. 1–15.

51. Impact of disease management on health care utilization: evidence from the "Florida: A Healthy State (FAHS)" Medicaid Program [Text] / A.Afifi [et al.] // Prev. Med. — 2007. — Vol. 44 — P. 547–553.

52. 31. Limited (information only) patient education programs for adults with asthma [Text] / P. Gibson [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. —2002(2). — CD001005.

53. 32. Measuring adherence with the Doser CT in children with asthma [Text] /S. O'Connor [et al.] // J. Asthma. — 2004. — Vol. 41. — P. 663–670.

54. Ohm R. Symptom perception and adherence to asthma controller medications [Text] / R.Ohm , L.Aaronson // J. Nurs. Scholarsh. — 2006. —Vol. 38. — P. 292–297.

55. Riekert K. Corticosteroid use after hospital discharge among high_risk adults with asthma [Text] / K.Riekert // Amer. J. Resp. Crit. Care Medicine — 2004. — Vol. 170. — P. 1281–1285.

56. Roberts N. How is difficult asthma managed? [Text] / N.Roberts, D. Robinson, M. Partridge // Eur. Resp. J. — 2006. — Vol. 28. — P. 968–973.

57. Telephoning the patient's pharmacy to assess adherence with asthma medications by measuring refill rate for prescriptions [Text] / J. Sherman. [et al.] // J. Pediatr. — 2000. — Vol. 136. — P. 532–536.

58. World Health Organisation (2003): Adherence to long_term therapies, evidence for action. Geneva: [Электрон. ресурс]. — Режим доступа:http: // www.who.int2. Заголовок с экрана.

[AS1]Тіотропіум також рекомендується

[AS2]Пропоную більш детально визначити місце Беродуалу Н у лікуванні загострень.