17. Бронхіальна астма. Етіопатогенез. Клініка. Діагностика. Невідкладна допомога при загостренні

МКХ-10: J45 астма, J46 астматичний стан.

БРОНХІАЛЬНА АСТМА – хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, яке спричинене значною кількістю клітин та медіаторів запалення. Хронічне запалення призводить до гіперреактивності бронхів, що проявляється рецидивуючими симптомами свистячого дихання, ядухи, скованості у грудній клітці, кашлю, особливо вночі та зранку. Ці епізоди, звичайно, пов’язані з розповсюдженою, але варіабельною бронхообструкцією, яка зворотна спонтанно або під впливом терапії (наказ МОЗ України від 19.03.2007, №128;

GINA 2006). Діагноз БА встановлюється за наявності у хворого клінічних та функціональних проявів.

В 1993 р. під егідою Національного інститута серця, легень і крові (National Heart, Lung and BloodInstitute) і Всесвітньої організації охорони здоров′я (ВООЗ) був проведений симпозіум на тему: “Глобальна стратегія ведення та попередженя астми”[33]. В 2002 році у “Керівництві”, опублікованому GINA (GlobalInitiative for Asthma), було заявлено про можливість досягнення контролю над перебігом захворювання. В 2006 році до попереднього “Керівництва” було внесено ряд суттєвих поправок:

1. Були спрощені рекомендації для практикуючих лікарів, щодо надання першої допомоги.

2. Доведена доцільність контролю БА шляхом використання медикаментів.

3. Були узагальнені епідеміологічні дані, щодо вартості лікування БА та доцільності попередження загострень БА.

4. Введено поняття “БА, що важко піддається лікуванню” з його повною характеристикою.

5. Дослідження функції легень (ОФВ_1, ПШВ) визнаються допоміжними методами в діагностиці та моніторінгу захворювання. Ключем для достовірної діагностики діагнозу БА вважається визначення варібельності обмеження прохідності дихальних шляхів.

6. Попередню класифікацію БА рекомендовано використовувати тільки для наукових цілей.

7. В документі запропоновано використовувати класифікацію, основану на оцінці ступеню контролю захворювання: контрольована, частково контрольована та неконтральована БА

8. Під контрольованою БА розуміють відсутність:

· денних симптомів (двічи або менше за тиждень);

· обмеження фізичної активності протягом дня;

· нічних симптомів;

· потреби в симптоматичному лікування (двічи або менше) ;

· частих загострень захворювання;

· нормальні або близькі до нормальних показники легеневої функції.

В “Керівництві” переглянута концепція ступінчастої терапії БА Визнано, що збільшення дози симптоматичних засобів свідчить про втрату контроля над перебігом БА та необхідність перегляду схеми терапії.

9. Визначено місце та роль різних препаратів в схемах лікування:

· визнано вірогідним збільшення ризику асоційованої з БА смерті, пов′язаної з використанням пролонгованих β₂-агоністів;

· пролонговані β₂-агоністи не варто використовувати в режимі монотерапії;

· визнано доцільним використання пролонгованих β₂-агоністів в поєднанні з інгаляційними глюкокортикостероїдами (іГКС) в регламентованому дозуванні;

· особлива роль в лікуванні БА відводится модифікаторам лейкотрієнів;

· у дорослих пацієнтів монотерапія кромонами вже не розглядається як альтернатива монотерапії іГКС;

· були внесені зміни у дозування іГКС як у дорослих, так і у дітей.

10. В існуючу схему ведення хворих на БА, що складається із 6 частин, внесені рекомендації щодо:

· досягнення партнерських взаємин між лікарем та пацієнтом;

· ідентифікування та зниження впливу факторів ризику;

· оцінки стану пацієнта, його лікування та наступного моніторінгу;

· лікування ускладнень БА;

· лікування БА на фоні інших захворювань та станів.

11. Процес лікування слід організувати відповідно до п′яти ступенів БА, на кожному з яких підвищується інтенсивність лікування. На етапах від 2 до 5 ст. необхідно застосовувати різні контролюючі засоби.

12. У випадку недостатнього контролю БА необхідно перейти на вищий щабель терапії. При стабільному контролю БА можливий перехід на нижчу ступінь з використанням менших доз препаратів.

13. Кожний компонент програми містить відповідні поради для пацієнтів усіх вікових груп.

14. Доведено, що ведення пацієнтів відповідно до рекомендацій доказової медицини, приводить до покращення клінічних наслідків (Новые рекомендации по лечению и профилактике бронхиальной астмы [98,106,107, 116. 117, 118].

В запальному процесі при бронхіальній астмі приймають участь п’ять типів клітин:

Ø опасисті клітини та медіатори запалення, що виділяються з них;

Ø еозинофільні гранулоцити та їх медіатори;

Ø Т-лімфоцити;

Ø епітеліальні клітини і пов’язані з ними медіатори;

Ø макрофаги.

ХРОНІЧНЕ ЗАПАЛЕННЯ ПРИ БРОНХІАЛЬНІЙ АСТМІ

ПРОХОДИТЬ НАСТУПНІ ЕТАПИ:

Ø гостра обструкція – зумовлена спазмом гладеньких м’язів бронхів;

Ø підгостра обструкція – набряк слизової оболонки дихальних шляхів;

Ø хронічна обструкція – обтурація термінальних відділів дихальних шляхів в’язким секретом;

Ø прогресуюча обструкція – незворотній процес зумовлений склеротичними змінами в стінці бронхів.

Перших три етапи обструкції зворотні.

ФАКТОРИ РИЗИКУ ВИНИКНЕННЯ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ

Примітка: TNF-α— фактор некрозу пухлини α

Вважається, що початок алергічному запаленню дають активовані тучні клітини. У дихальних шляхах вони розташовуються в сполучній тканині lamina proprie й у бронхіальному епітелії, мобілізують імунну реакцію та відповідають за специфічне запалення. Тучні клітини на своїй поверхні мають високоафінний рецептор до IgЕ.Після взаємодії алергену та IgЕ тучна клітина виділяє гістамін, активується Т-лімфоцит, продукуються IL-4, IL-13 тощо.

Хронічне запалення при БА має періоди активації та згасання, що призводить до ремодуляції дихальних шляхів. За класичною схемою морфологічно бронхіальна астма характеризується ушкодженням миготливого епітелію, генералізованим набряком, інфільтрацією слизового й підслизового прошарку ефекторними клітинами, збільшенням кількості еозинофілів, тканинних базофілів і бокалоподібних клітин, лімфоцитів і макрофагів, проліферацією і гіперплазією м'язової тканини бронхів, набряком слизової оболонки, склерозом підслизового шару й перибронхіальної тканини. Відбуваються структурні зміни за рахунок проліферації епітеліальних клітин і міофібробластів, потовщення базальної мембрани, гіперплазії гладенької мускулатури бронхів і розвитку виражених фіброзних нашарувань [5].

Ремодуляція властива всім варіантам астми, проте при алергічній астмі цей процес прогресує найменше. Ремодуляція бронхів має не тільки морфологічне й фунціональне підтвердження, але й радіографічне. При комп'ютерній томографії практично в усіх хворих (різних за клінічним станом) виявляється потовщення бронхіальної стінки, можуть спостерігатися бронхоектази та емфізема, але у випадку неалергічної астми реєструються більш виражені зміни.

Упродовж останнього десятиліття доведено, що при тяжкій астмі, незважаючи на застосування високих доз інгаляційних та оральних стероїдів, спостерігається швидке падіння об'єму форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1), підвищується спонтанна або індукована гіперреактивність бронхів, знижуються добова варіабельність пікової об'ємної швидкості видиху (ПОШ вид.), ОФВ1 і відповідь на бронхолітики.

Багато авторів [20, 32] указують на велику роль еозинофілів саме при тяжкій астмі. Запалення підтримується за рахунок вивільнення катіонного білка еозинофілів, головного основного білка, еозинофільного нейротоксину, ІL-3, ІL-5, ІL-4, ІL-8 тощо.

З іншого боку, у роботах S. Wensel, L. Claudia et al. [46, 28] наголошено на провідній ролі нейтрофільного запалення у формуванні клініко-функціональних змін при тяжкій астмі. Так, у хворих цієї групи відзначається, що:

— вміст нейтрофілів у бронхоальвеолярній лаважній рідині, ендо- та трансбронхіальних біоптатах слизової стінки в 2 і більше разів перевищує такий у хворих на астму середнього ступеня тяжкості;

— переміщення нейтрофілів у слизову оболонку бронхів відбувається під впливом хемотаксичної активності лейкотрієнів В4 (LTВ4) та ІL-8, що продукуються тучними клітинами;

— збільшення нейтрофілів при тяжкій астмі пов'язане з тривалим прийомом системних кортикостероїдів, що можуть стимулювати нейтрофільне запалення;

— кількість нейтрофілів підвищується у хворих, які страждають від тяжкої БА впродовж кількох років;

— нейтрофільна інфільтрація пов'язана з пізньою стадією патологічного процесу або з наявністю інфекції дихальних шляхів.

Зміна характеру запалення й значне збільшення нейтрофілів у рідині бронхоальвеолярного лаважу та стінці дихальних шляхів по мірі прогресування астми може бути непрямим доказом участі інфекції в цьому процесі. Ушкодження тканин бронхолегеневої системи створює умови для тривалої персистенції мікроорганізмів, зниження місцевого захисту, селективного імунодефіциту IgA тощо. Вторинний катарально-гнійний ендобронхіт зустрічається в 1/4 хворих на БА дитячого віку й майже в половини дорослих [14].

У формуванні запального процесу, особливо в разі астми високого ступеня, важливу роль відіграють тромбоцити. Вони істотно морфологічно перебудовуються: збільшується вміст мегакаріоцитів, клітини трансформуються з дископодібних у сферичні, збільшується кількість тромбоцитів із псевдоподіями і порушенням ультраструктурної організації, зменшується тривалість їхнього життя, значно підвищується агрегація [9].

Реакція тканин, опосередкована нейропептидами, що вивільняються з секреторних нервових закінчень, відома як нейрогенне запалення [23]. Для нього характерні вазодилатація, збільшення кровотоку й ступеня проникності судин слизової оболонки.

Отже, хронічне запалення при тяжкій астмі складається з еозинофільного, нейтрофільного, тромбоцитарного й нейрогенного компонентів. З часом у стінці бронхів дифузне хронічне запалення призводить до потовщення й гіалінозу базальної мембрани, склерозу міжальвеолярних перегородок, зростають гіпертрофія м'язів, запалення дрібних дихальних шляхів, відбувається їхня перебудова (ремодулінг) і склероз. У хворих із гормонозалежною астмою спостерігаються незворотні пневмосклеротичні зміни.

Причини, що призводять до тяжкого загострення БА

Клінічна картина бронхіальної астми складається з періодів загострення й ремісії. Загострення БА — це епізоди прогресуючого погіршення, що характеризуються скороченням вдиху, кашлем, свистячими хрипами, відчуттям закладеності в грудях, розладом дихання. Об'єктивним критерієм тяжкості обструкції дихальних шляхів є визначення функції зовнішнього дихання. Порушення бронхіальної прохідності залежить від наявності бронхоспазму, набряку слизової оболонки бронхів і гіперсекреції слизу, а надалі — від ступеня вираженості склерозу. Особливості клінічної картини загострення багато в чому залежать від співвідношення складових компонентів.

Напад астми — це загострення існуючої астми, що потребує невідкладного та термінового лікування.

Стандартні верифіковані підходи до діагностики й лікування БА стали вагомим здобутком в пульмонології, але були і залишаються питання неконтрольованої астми, зокрема тяжкого перебігу захворювання, що лікується за всіма правилами. Згідно з класифікацією, тяжкий перебіг характеризується постійною наявністю симптомів, частими загостреннями, частими нічними симптомами, обмеженням фізичної активності через симптоми астми, ПОШ вид. або ОФВ1 нижче 60 % від належних, добовими розбіжностями показників ФЗД в 30 %.

Для визначення клінічних симптомів тяжкої бронхіальної астми, особливо в англомовній літературі, використовується цілий перелік термінів.

Acute severe astma (гостра тяжка астма) — це гострий початок захворювання, що має дуже тяжкий перебіг і загрожує життю хворого.

Status astmaticus (астматичний статус) — це тяжкий затяжний стан ядухи у хворого на бронхіальну астму, що характеризується резистентністю до симпатоміметиків і знімається тільки системними кортикостероїдами.

На сьогодні вважається, що астматичний статус може розвиватися впродовж дуже короткого проміжку часу (6 годин), особливо в осіб із «блискавичною» формою захворювання. Головними ознаками астматичного статусу єстійка резистентність до бронхолітиків (десенситизація β₂-адренорецепторів), порушення дренажної функції бронхів, виникнення гіпоксемії та гіперкапнії. Клінічно розвиваються тяжка дихальна недостатність, «німа» легеня, ацидоз, гіпоксична енцефалопатія.

Brittle astma (нестабільна астма) — відносно новий термін, що означає раптовий розвиток тяжкого нападу на тлі добре підібраної терапії. Досить важко визначити чіткі межі між даним видом астми, миттєвою атакою і анафілактичною формою астматичного статусу. До факторів ризику належить застосування аспірину та інших нестероїдних протизапальних препаратів, можливо, інгаляторів, що містять фреон.

В основі виділення нестабільної астми лежить феномен гіперреактивності. Хворі страждають від раптових загострень на тлі лікування, підібраного за формуляром. Розвитку нападу передує високий ступінь варіабельності показників зовнішнього дихання за добу (показники вранішньої та вечірньої ПОШ вид. перевищують 20 %).

Sudden onset attacks (миттєва атака) — з вираженою нестабільністю функції зовнішнього дихання (погано контролюється, ПОШ вид. широко варіює протягом доби). Імунопатологічно превалюють IgE-медійовані медикаментозні реакції, анафілактоїдні реакції на їжу, часто має місце тривала експозиція антигена. Імуногістологічно характерний надлишок еозинофілів у підслизовому шарі дихальних шляхів.

У 1985 р. А.Г. Чучалін виділив дві форми астматичного статусу: анафілактичну й метаболічну. Анафілактична форма астматичного статусу багато в чому є аналогом миттєвої атаки і визначається як алергічна реакція реагінового типу на різні екзогенні фактори. Вона розвивається в результаті застосування лікарських препаратів (антибіотики, сульфаніламіди, нестероїдні протизапальні засоби, білкові препарати, декстрани, ферменти тощо).

Slow onset attacks — тяжкий напад, що розвивається повільно. При цьому спостерігається погана відповідь на протизапальну терапію, здебільшого внаслідок нерегулярного прийому та негативної реакції на лікування.

Імуногістологічно переважає нейтрофільна інфільтрація підслизового шару дихальних шляхів за наявності оголеного епітелію бронхів.

Тут також можна провести чітку паралель між slow onset attacks і метаболічною формою астматичного статусу, що характеризується поступовим розвитком клінічної симптоматики впродовж кількох днів. До неї призводять безконтрольне застосування глюкокортикоїдів, седативних і антигістамінних препаратів, загострення бронхолегеневої інфекції.

Fatal astma (фатальна астма) — це варіант життєнебезпечної БА. Метааналіз смертності від БА показує, що вона тільки в 30–40 % випадків визначається тяжким перебігом захворювання, а в більшості випадків є поліфакторною [3, 6, 20].

Здебільшого термін фатальної астми використовується для визначення раптової смерті у хворого на БА.

На сьогодні проблема фатальної астми вивчена недостатньо. Виділяють такі риси, притаманні фатальній БА:

— катастрофічно швидкий розвиток асфіктичного синдрому;

— розвиток асфіксії незначно залежить від базисної терапії;

— інформативність критеріїв визначення тяжкості респіраторних порушень зростає в динаміці спостереження, а не при первинному огляді;

— можливий зв'язок з наявністю гена муковісцидозу;

— обов'язкова госпіталізація при неефективності інгаляцій симпатоміметиків упродовж 15–20 хвилин.

Такий підхід до лікування цих хворих збільшує випадки госпіталізації, але знижує ризик смерті.

Фактори ризику фатальної та близької до фатальної астми:

— миттєві тяжкі напади в анамнезі;

— інтубація при гострому нападі астми в минулому;

— 2 або більше госпіталізацій за останній рік;

— 3 або більше невідкладних візити за останній рік;

— погане розуміння захворювання;

— відсутність комплайєнсу в лікуванні;

— хронічне застосування β₂-агоністів і стероїдів на момент нападу;

— психологічні проблеми;

— низький соціальний статус, проживання в місті;

— підлітки та особи молодого віку;

— значні харчові порушення;

— алергічна чутливість на погоду.

Chronic difficult astma (тяжка хронічна астма) характеризується значними патоморфологічними змінами бронхолегеневого апарату (гіперсекреція слизових клітин, набряк, ремодуляція м'язового каркаса бронхів), суттєвим зниженням функції зовнішнього дихання (ОФВ1 менше 60 % від належних), зниженою реакцією на бронходилататори і відповідає IV ступеню тяжкості бронхіальної астми згідно з Наказом МОЗ України № 499 від28.10.2003 «Про затвердження інструкції щодо надання допомоги хворим на туберкульоз і неспецифічні захворювання легенів» [16].

Отже, перелічені синдроми досить різноманітні, але всі вони характеризують тяжке загострення бронхіальної астми. У пацієнтів відзначається зниження ефективності бронходилататорів (іноді до парадоксальної дії), а загострення призводить до загрози життю.

Стратегія лікування бронхіальної астми передбачає ступеневий підхід, базову терапію і протинападне лікування.

Класичними причинами розвитку загострень (від легкого нападу до астматичного статусу) є:

— вірусна інфекція та інфекції верхніх дихальних шляхів;

— пубертатний вік та гормональна перебудова в клімактеричний період;

— раптова відміна кортикостероїдів у гормонозалежних пацієнтів. Синдром відміни при терапії кортикостероїдами частіше спостерігається в асоціальних хворих. Легковажне ставлення пацієнтів до свого здоров'я призводить до поступового входження в астматичний стан;

— передозування β₂-агоністів — найбільш часта причина в пацієнтів «із стажем». Хворий вважає інгалятор єдиним засобом, що йому допомагає, і може перевищувати кількість вдихів значно більше ніж 6–8 разів на добу. Особливо це небезпечно при використанні старих пристроїв із фреоновими носіями;

— медикаментозна алергія на тлі прийому нестероїдних протизапальних препаратів;

— реакція на призначення β-адреноблокаторів у хворих із сполученою патологією. Навіть високоселективні щодо β₁-рецепторів препарати (1 : 300) можуть посилювати адренергічний дисбаланс і призводити до переобтяження стану. Абсолютно протипоказані неселективні β-адреноблокатори (пропронолол);

— медикаментозна алергія на тлі прийому антибіотиків. Алергічну реакцію може викликати будь-який антибіотик, але найбільш часто це стосується пеніцилінового ряду;

— масивний контакт зі специфічним алергеном. Частіше виникає при сполученні астми з полінозом і характеризується швидким розвитком анафілаксії.

Слід застережити, що різні провокуючі фактори викликають розвиток нападу астми залежно від клініко-морфологічної характеристики самої астми, ступеня атопії, вікових та генетичних аспектів.

Атопія як генетично детермінована посилена відповідь Т-хелперів 2-го типу, що продукують IL-4 та IL-5, паралельно з підвищеним синтезом IgE та бронхіальною гіперреактивністю визначає розвиток бронхіальної астми здебільшого в дітей. У дорослих, навпаки, атопія може відігравати меншу роль, поступаючись непереносимості медикаментів, професійним шкідливостям, реакціям на тютюновий дим тощо. Відомо, що після 40 років спостерігається тенденція до лейко- і лімфопенії, зниження концентрації загального IgE в сироватці крові, а провідним компонентом бронхообструкції виступає набряк на тлі нейтрофільного запалення.

Окремо пропонуємо зупинитися на синдромах і станах, що найбільш часто на сучасному етапі супроводжують тяжку БА і стають причиною загострень:

— харчова алергія і значні порушення дієти;

— медикаментозна алергія і реакція на деякі групи медикаментів;

— сенсибілізація, інфекція та інвазія грибами.

У цих випадках ситуація набуває особливо тяжкого перебігу, що пов'язане з розвитком нападу БА на тлі розладу з боку інших органів і систем.

Харчова алергія та гіперчутливість

Небажана реакція на їжу називається харчовою гіперчутливістю. Термін «харчова алергія» можна використовувати, коли доведено імунологічні механізми реакції. Харчова алергія може бути IgE-залежною та не IgE-залежною. Усі інші реакції зараховуються до неалергічної гіперчутливості до продуктів харчування.

1902 року Richet та його дослідницька група вперше описали анафілактичну реакцію при харчовій алергії. Упродовж XX століття завдяки загальним успіхам імунології та алергології стало відомо, що основним механізмом у розвитку харчової алергії є IgE-залежна реакція, проте можлива участь інших імунопатологічних реакцій [9].

Епідеміологічно рівень харчової алергії теж досить важко оцінити у зв'язку з великою кількістю потенційних алергенів, наявністю прихованої алергії, а також різноманітними симптомами самого захворювання. Загалом харчова алергія зустрічається в 10 % дітей і 2 % дорослих. Найчастіше (30–40 %) вона проявляєтьсяатопічним дерматитом, у 8 % випадків — астмою, у 6 % — анафілаксією.

Провідна роль у механізмах виникнення харчової алергії належить порушенню морфофункціонального стану шлунково-кишкового тракту. Тонкий кишечник являє собою поверхню, що контактує з чужорідними речовинами в 10 разів більше, ніж дихальний епітелій, та в 300 разів більше, ніж шкіра. Ушкодження бар'єратравного тракту внаслідок запальних, інфекційних та паразитарних захворювань сприяє харчовій сенсибілізації.

Механізм харчової алергії тісно пов'язаний з гідролізом і всмоктуванням їжі, патологією мембранного травлення, структурним порушенням мікроворсинок щіткової кайми, дефіцитом ферментів типу пептидаз, що обумовлює всмоктування молекул білка зі збереженими антигенними властивостями. Загальними механізмами розвитку харчової алергії є:

— обтяжена полігенна спадковість;

— наявність IgE-залежного механізму;

— сполучення різних імунопатологічних реакцій;

— порушення місцевого імунітету, особливо здатності IgA утворювати імунні комплекси;

— зниження активності фагоцитозу;

— порушення морфофункціонального стану шлунково-кишкового тракту;

— дефіцит пептидаз;

— дефект М-клітин;

— проходження через печінковий бар'єр;

— зниження функціональної активності підшлункової залози;

— порушення мікробіоценозу кишечника.

Печінка є одним із основних ефекторних органів фагоцитарної мононуклеарної системи. Вона бере участь у захопленні та елімінації антигенів кишкового походження. Харчова алергія може виникнути в тому випадку, коли великі білкові молекули або їх уламки проходять крізь печінковий фільтр, зберігаючи свої антигенні властивості.

Масивному надходженню антигенів із кишечника в кров сприяє зменшення функціональної активностіпідшлункової залози, зниження кислотності шлункового соку, заселення кишечника патогенними мікроорганізмами. Розвиток алергічних реакцій при дисбактеріозі пов'язують з посиленим розмноженням гістаміногенної флори, яка шляхом декарбоксилювання харчового гістидину збільшує кількість гістаміну в організмі. Має значення також зменшення продукції гістамінази ушкодженою оболонкою кишки. Крім того,підвищена проникність тонкої кишки дозволяє всмоктуватись великій кількості гістаміну в кровообіг.

Перехресна алергенність між харчовими та інгаляційними алергенами стає суттєвою, починаючи з 2–3-річного віку. Напади бронхіальної астми можуть викликати запах часника, риби, а також кухонний чад (випаровування) під час приготування їжі. Існує перехресна антигенність між яблуками, лісним горіхом, томатами, персиками, абрикосами та пилковим алергеном берези; між селерою, морквою, перцем; динею, бананами та амброзією, томатами, горохом та полютантами трав [7].

Отже, провокування астматичних нападів може протікати безпосередньо через кишечник або інгаляційним шляхом.

Важливим провокуючим фактором тяжких нападів БА все більше стають харчові добавки (сульфіти), деякі з них наведені в табл. 2.

Таблиця 2. Харчові добавки, що можуть спричиняти тяжкі напади БА

Медикаментозна алергія та гіперчутливість

Побічні ефекти препаратів, що зараховуються до медикаментозної алергії та провокують напад БА, не завжди мають імунологічні механізми розвитку реакцій, тому Європейська асоціація алергології та клінічної імунології рекомендує називати їх медикаментозною гіперчутливістю [9, 10].

Істинні алергічні реакції на медикаменти мають такі особливості:

— не нагадують фармакологічну дію препарату;

— не мають дозозалежного ефекту й можуть бути викликані незначною кількістю препарату;

— після першого контакту з медикаментом потрібен період сенсибілізації не менш як 5–7 днів;

— можлива так звана прихована сенсибілізація, коли реакція виникає після першого призначення медикаменту, контакт з яким в анамнезі встановити важко, проте він відбувся (із молоком матері, харчовими продуктами, у вологих приміщеннях тощо);

— вони проявляються у вигляді класичних симптомів алергічних захворювань, що повторюються при наступних введеннях ліків;

— частіше виникають у пацієнтів-атопіків;

— можуть виникати при введенні різних медикаментів, що мають спільні перехресні антигени.

У табл. 3 наведена порівняльна характеристика механізмів IgE-опосередкованих та не IgE-опосередкованих реакцій на медикаменти (табл. 3).

Таблиця 3. Порівняльна характеристика механізмів IgE-опосередкованих та не IgE-опосередкованих реакцій на медикаменти (за S.W. Huang, 2000)

Медикаментозне ураження органів дихання здебільшого проявляється ринітом, астматичним нападом, легеневим інфільтратом з еозинофілією. Ураження шлунково-кишкового тракту та гепатобіліарної системи найчастіше характеризуються такими симптомами, як блювота, кольки в животі, диспепсія або запор, алергічний ентероколіт. Одночасно можливі запаморочення, головний біль, слабкість, висипи на шкірі, закладеність носу та інші респіраторні симптоми. Особливо часто при медикаментозній алергії уражається печінка, бо вона відіграє важливу роль у біотрансформації препаратів. На відміну від токсичного гепатиту алергічний процес у печінці поєднується з клінічними симптомами в інших органах і має сприятливий перебіг. Нормалізація лабораторних показників алергічного гепатиту спостерігається відразу після відміни препарату. У табл. 4 наведені основні механізми й клінічні прояви алергічних реакцій на медикаменти, що найбільш часто провокують їх.

Таблиця 4. Основні механізми й клінічні прояви алергічних реакцій на медикаменти

Глюкокортикостероїди (ГКС) — класичні протизапальні й протиалергічні медикаменти. На сьогодні механізми протизапального ефекту ГКС вивчені досить глибоко. Дія гормонів реалізується за рахунок підсилення транскрипції протизапальних генів (синтез протизапальних білків, підсилення експресії β₂-адренорецепторів) та пригнічення транскрипції прозапальних (пригнічення продукції прозапальних цитокінів, запальних ферментів, оксиду азоту, молекул адгезії).

Однак, крім величезного позитивного ефекту глюкокортикостероїдів, існують небажані парадоксальні реакції на ГКС, що наведені в табл. 5.

Таблиця 5. Тип реакції на глюкокортикостероїди

Грибкова інфекція та інвазія

Взаємовідносини людини з умовно-патогенними мікроорганізмами (грибами) можуть мати вигляд сенсибілізації, грибкового інфікування або грибкової інвазії. Найбільш часто діагностується кандидоз і аспергільоз. Характерно, що гриби поселяються в тканинах із порушеним біоценозом унаслідок ураження попереднім патологічним процесом. Отже, сприятливі умови для вегетування виникають при порушенні основних механізмів захисту: цілісності шкіри й слизових оболонок, нормального фагоцитозу й адекватних імунологічних реакцій, а також при появі неадекватної конкурентної взаємодії грибів із бактеріями нормальної мікрофлори господаря.

Клінічний досвід, особливо останніх років, дозволяє виділити основні фактори, що сприяють руйнуванню бар'єрів:

— неадекватна (надлишкова) антибіотикотерапія;

— пошкодження епітелію (механічне, токсичне, запальне);

— уповільнення регенерації;

— авітаміноз, недостатність мікроелементів;

— зниження імунореактивності під впливом цитостатиків, стероїдних гормонів.

Грибкова сенсибілізація, що призводить до БА або значно обтяжує її перебіг, діагностується такими методами:

— мікроскопічне дослідження нативного матеріалу;

— культуральне дослідження матеріалу з визначенням кількості обсіменіння досліджуваного матеріалу з подальшою ідентифікацією роду і виду;

— серологічні реакції, спрямовані на виявлення протигрибкових антитіл і грибкових антигенів;

— алергологічні шкірні проби;

— гістологічні дослідження.

Вирішальним у встановленні діагнозу може бути підвищення рівня специфічного IgE і IgG4, а також загального IgE.

Haibara et al., 1992, підтверджують, що специфічні серологічні тести визначають не тільки вид, але й ступінь сенсибілізації з вірогідністю до 90–100 %. Шкірні реакції на грибкові алергени (виконані за правилами) досить ризиковані в плані розвитку тяжкого нападу астми. Запущені, вчасно не діагностовані випадки БА, викликані або ускладнені грибковою інфекцією, особливо при тривалому лікуванні кортикостероїдними препаратами, мають високий ризик переростання в глибокий мікоз [12].

Клінічні й лабораторні ознаки, характерні для інвазивного аспергільозу:

— стійка гарячка або повернення її на фоні терапії антибіотиками широкого спектра дії в пацієнтів з імунною недостатністю;

— поява нових або прогресування старих інфільтратів у легеневій тканині на фоні антибактеріальної терапії;

— клінічні ознаки пневмонії: непродуктивний кашель, мокротиння з прожилками крові, навіть легенева кровотеча, болі в грудній клітці під час дихання, при аускультаціі — хрипи, шум тертя плеври;

— ознаки синуситу з деструкцією кісткової тканини, підтверджені при рентгенологічному або комп'ютерному дослідженнях, можлива носова кровотеча. Іноді турбують періорбітальні болі й набряки;

— на шкірі макулопапульозні висипи з некрозом;

— виявлення міцелію грибів при цитологічному й гістологічному дослідженнях;

— виділення культури аспергіл при посівах із порожнини носа, мокротиння, бронхоальвеолярної рідини, крові й інших біологічних рідин і тканин.

— при рентгенографії легень характерним є виявлення субплеврально розташованих вогнищевих тіней округлої форми. При прогресуванні характерна поява порожнин і симптому серпа. Прояви можуть бути у вигляді трикутної тіні, основою сполученою з плеврою;

— при комп'ютерній томографії легень виявляється наявність вогнищ округлої форми, оточених ореолом меншої щільності;

— позитивні серологічні реакції (виявлення антигена аспергіла).

Клінічні й лабораторні ознаки, характерні для інвазивного кандидозу:

— стійка гарячка або її повернення на фоні терапії антибіотиками широкого спектра дії;

— виділення грибів роду Candida у двох посівах і більше, узятих зі слизових, що не межують між собою;

— наявність вогнищ деструкції в органах (печінка, селезінка тощо) розмірами до 2 см, що виявляються приультразвуковому або комп'ютерному дослідженнях;

— невеликі клінічні ознаки при пневмонії: сухий кашель, при аускультації відсутність хрипів. У ранньому дитинстві, навпаки, велика кількість вологих хрипів, кашель із мокротинням;

— при комп'ютерній томографії легенів — множинні дрібні, міліарні вогнища, розташовані по периферії («заметіль»);

— ознаки кандидозного ендофтальміту (виявлення на очному дні вогнищ жовтуватого або білого кольору);

— виділення грибів роду Candida у посівах крові та інших біологічних рідин;

— виявлення псевдоміцелію в біоптатах;

— наявність відсівів на шкірі, характерних для дисемінованого кандидозу, — окремі утворення папульозного характеру розмірами 0,3–0,6 см, рожево-червонуватого кольору;

— позитивні серологічні тести (виявлення антигену Candida).

Клініко-епідеміологічні особливості тяжкої астми в останнє десятиліття

Бронхіальна астма з тяжким перебігом складає біля 5 % від усіх випадків захворювань на астму, має притаманні їй клініко-функціональні особливості, що є визначальними для інвалідизації та летальності. Питання прогресування й контролю симптомів тяжкої астми вивчалися в багатоцентровому дослідженні ENFUMOSA («European Network For Undestanding Mechanisms Of Severe Asthma») за ініціативи Європейської респіраторної спілки [22, 46].

Отримані результати надали можливість на цьому етапі визначити основні положення перебігу тяжкої астми:

— незважаючи на стандартну терапію, що проводиться згідно з консенсусом (високі дози інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) та оральні стероїди), відсутній достатній контроль;

— тяжкі клінічні симптоми; при цьому спостерігаються щорічні багаторазові тяжкі загострення;

— різко знижена функція легень, що можна об'єктивно оцінити за допомогою функції зовнішнього дихання: з'являється фіксована бронхообструкція (зменшення швидкісних показників у динаміці, відсутня повна зворотність), добова варіабельність пікової об'ємної швидкості видиху більше 30 %, відмічається різке зниження об'єму форсованого видиху за першу секунду та ПОШ вид.;

— денні та нічні симптоми стають постійними;

— збільшується частота використання β₂-агоністів короткої дії;

— зростає частота викликів швидкої допомоги;

— погіршується якість життя, обмежуються діяльність, коло інтересів, знижується рівень самооцінки хворого.

Цікавими є клініко-патогенетичні паралелі дослідження ENFUMOSA:

— розвиток тяжкої астми частіше пов'язаний із гіперактивністю бронхів та палінням, ніж з атопією;

— доведений зв'язок зі статтю (частіше у жінок), зі збільшенням ваги;

— рівень сироваткового імуноглобуліну Е (IgE) при погано контрольованій астмі відносно нижче, ніж при контрольованій.

Тактика ведення пацієнтів з невідкладними станами

Основною метою лікування БА є досягнення та забезпечення контролю захворювання, що передбачає:

— мінімальну вираженість (в ідеалі відсутність) хронічних симптомів, у тому числі нічних;

— мінімальну кількість загострень;

— відсутність потреби в невідкладній медичній допомозі;

— мінімальне використання β₂-агоністів за потребою;

— відсутність обмеження активності, в тому числі фізичної;

— добові коливання ПОШ вид. менше ніж 20 %;

— мінімальні прояви або відсутність побічних ефектів лікарських засобів.

Для базової терапії тяжкої БА розроблений, запропонований і постійно вдосконалюється четвертий ступінь фармакотерапії, що включає щоденну протизапальну терапію та бронхолітики:

— інгаляційні кортикостероїди у високих дозах (1000 мкг/добу);

— пероральні кортикостероїди щоденно або за альтернуючою схемою;

— інгаляційні β₂-агоністи короткої дії за потребою, але не частіше 3–4 разів на добу;

— β₂-агоністи тривалої дії та теофілін тривалої дії, особливо для контролю нічних симптомів;

— інгаляційні холінолітики;

— комбіновані препарати.

Розвиток гострого нападу БА потребує встановлення певних критеріїв тяжкості та чіткого алгоритму дій. Саме питанню контролю симптомів астми приділено велику увагу в підсумковому документі GINA за 2006 рік [33].

Тяжким астматичний напад вважається в разі появи:

— задишки в спокої, ортопное;

— голосних хрипів у грудях;

— пульсу 120/хв;

— парадоксального пульсу 20–40 мм рт.ст. (під час нападу систолічний АТ на вдиху знижається більше ніж на 10 мм рт.ст. за рахунок підвищеного тиску в правому шлуночку, вибуханню міжшлуночкової перегородки в лівий шлуночок, одночасного негативного внутрішньогрудного тиску й падіння тиску в легеневих венах);

— ПОШ вид. < 60 %;

— занепокоєння;

— скорочення додаткових дихальних м'язів.

Зважаючи на реальне забезпечення спірографічними приладами та індивідуальними пікфлоуметрами, на амбулаторному етапі не завжди можна виміряти функцію зовнішнього дихання. Основними показниками для лікаря первинної ланки у визначенні тактики поведінки буде негативна динаміка клінічних симптомів та втрата контролю над астмою: наростання задишки, подовженого видиху, високотональних хрипів, участь додаткової мускулатури в акті дихання тощо.

Для загрози дихальної недостатності визначальними є такі клінічні ознаки:

— виражена задишка;

— симптом «німої» легені;

— брадикардія;

— відсутній парадоксальний пульс;

— ПОШ вид. неможливо визначити;

— загальмованість;

— парадоксальні торакоабдомінальні рухи.

За наявності газового аналізатора крові можна визначити ступінь тяжкості нападу за змінами кислотно-основного стану й газів крові, що подані в табл. 6.

Таблиця 6. Ступінь тяжкості нападу за змінами кислотно-основного стану й газів крові

Тактика поведінки лікаря

1. В амбулаторних умовах при кожному зверненні пацієнта до нападу астми слід ставитися як до тяжкого, доки не буде доведено зворотне.

2. Необхідно оцінити тяжкість нападу і відповідь на лікувальні заходи, самостійно проведені пацієнтом, поставити під сумнів правильність і адекватність лікування БА.

3. Виявити можливу наявність ускладнення (ателектаз, спонтанний пневмоторакс) або наявність супутніх захворювань (інфекції, пневмонія).

4. Оцінити наявність медикаментозної, харчової, інсектної алергії (при виявленні відповідних ознак проводяться додаткові заходи).

5. Виявити можливу іншу причину обструкції дихальних шляхів: епіглотит, дисфункцію голосових зв'язок, гострий бронхіт, загострення ХОЗЛ, сторонні предмети, кардіогенний набряк легень, пневмонію, легеневу емболію тощо [1, 35, 36, 38].

Алгоритм дії лікаря (у дещо спрощеному варіанті) подано в табл. 7.

Таблиця 7. Алгоритм дії лікаря

У разі наявності на протязі 3-х місяців контролю за перебігом захворювання від лікування за схемою, яка відповідала визначеному у хворого ступеню контролю БА, можливо поступово ослабити підтримуючу терапію, обережно перейти до лікування за схемою більш низького ступеня, що дасть змогу визначити мінімальний необхідний для підтримання контролю обсяг терапії.

Якщо у хворого за призначеного лікування не отримано належного контролю симптомів і функціональних порушень, слід перейти до лікування за схемою більш вищого класифікаційного ступеня, попедньо впевнитись у правильності виконання хворим призначень лікаря. Пацієнта необхідно інформувати про ранні симптоми загострення БА, навчити його контролювати свій стан, проводити пікфлоуметрію, виробити правила поведінки хворого, що може упередити небажані наслідки від їх порушень.

Критерії ефективності лікування: досягнення контролю захворювання.

Тривалість лікування: базисна терапія проводиться постійно.

Загострення БА

Загострення БА - епізоди прогресуючого утрудненого із скороченням дихання, кашлю, свистячого дихання, скутості грудної клітки, або комбінація цих симптомів, характеризуються зменшенням потоку повітря на видиху (кількісно визначається при вимірюванні ОФВ₁ та ПОШ_вид). Виділяють 4 ступені тяжкості загострення: легкий, середньої тяжкості, тяжкий та загрозу зупинки дихання.

Легкої та середньої тяжкості захворювання можуть лікуватись амбулаторно. Якщо пацієнт відповідає на збільшення інтенсивності лікування - потреби в лікуванні у відділенні невідкладної допомоги немає, пацієнт залишається під наглядом дільничого лікаря. Рекомендуються навчання пацієнта, перегляд терапії, що проводиться.

Тяжкі загострення потенційно загрожують життю хворого, їх лікування потребує тісного медичного моніторингу. Більшість пацієнтів з тяжким загостренням повинні лікувались в умовах стаціонару.

Лікування та відповідь на лікування необхідно безпосередньо моніторувати (клінічні симптоми, об'єктивні ознаки) поки функціональні показники (ОФВ₁, ПОШ_вид) не повернуться до найкращих для пацієнта (в ідеалі), або не стабілізуються.

На амбулаторному етапі початкова терапія: збільшення дози інгаляційних ₂-агоністів 2 - 4 вдохи кожні 20 хвилин на протязі першої години. Після 1 години необхідно переглянути дозу в залежності від тяжкості загострення. Лікування необхідно корегувати враховуючи також індивідуальну відповідь пацієнта. Рекомендується застосування дозованих інгаляторів через спейсер, або, при можливості, розчинів бронхолітиківчерез небулайзер. Якщо відповідь пацієнта на бронхолітичну терапію повна (ПОШ_вид зростає > 80 % відналежного або кращого для хворого і триває 3 - 4 години), потреби у введенні інших ліків немає. При неповній відповіді: продовжити прийом інгаляційних ₂-агоністів - 6 - 10 вдохів кожні 1 - 2 години; додати оральні ГКС (0,5 - 1 мг/кг преднізолона або еквівалентні дози інших оральних ГКС протягом 24 годин, додати інгаляційні холінолітики; можливо застосування комбінованих форм: інгаляційні холінолітики + інгаляційні ₂-агоністи; консультація лікаря).

При низькому ефекті: продовжити прийом інгаляційних ₂-агоністів - до 10 вдохів (краще через спейсер) або повну дозу через небулайзер з інтервалами менше години; додати інгаляційні холінолітики; можливо застосування комбінованих форм: інгаляційні холінолітики + інгаляційні ₂-агоністи; додати пероральні ГКС; негайно звернутись по невідкладну допомогу, викликати "швидку допомогу".

Тяжкі загострення загрожують життю хворого і потребують лікування у стаціонарі (відділенні невідкладної допомоги). Початкова терапія: киснетерапія, інгаляційні ₂-агоністи швидкої дії постійно протягом 1 години (рекомендується через небулайзер); системні ГКС. Повторна оцінка через 1 годину із корегуванням терапії: якщо загострення відповідає середньотяжкому ступеню: киснетерапія; інгаляційні ₂-агоністи + холінолітики кожної години; оральні ГКС; продовжувати лікування впродовж 1 - 3 год. до покращення стану.

При наявності в анамнезі факторів ризику біля-фатальної БА; ПОШ_вид < 60 % від належного або кращого для хворого, виражених проявах симптомів в стані спокою, ретракції грудної клітки; відсутності клінічного покращення після початкового лікування: киснетерапія; інгаляційні ₂-агоністи + холінолітики; системні ГКС.

Повторна оцінка через 1 - 2 години: при доброму ефекті на протязі 1 - 2 годин після останньої лікарської маніпуляції - виписати додому. В домашніх умовах: продовжити лікування інгаляційними ₂-агоністами; рекомендуються, у більшості випадків, оральні ГКС; рекомендується комбіновані інгалятори; освіта пацієнта (правильність прийому препаратів, перегляд індивідуального плану лікування, активне медичне спостереження).

При неповній відповіді: киснетерапія; інгаляційні ₂-агоністи ± холінолітики; системні ГКС; рекомендуються ксантини в/в; моніторинг ПОШ_вид, сатурації кисню в артеріальній крові (далі - SaO₂), частоти пульсу.

При неефективній терапії на протязі 1 - 2 год. направити у відділення інтенсивної терапії: киснетерапія; інгаляційні ₂-агоністи + холінолітики; ГКС в/в; ₂-агоністи п/ш, в/м, в/в; ксантини в/в; можлива інтубація та штучна вентиляція легень (далі - ШВЛ).

Джерела інформації:

А. Основні:

1. 1.Анализ эффективности комбинированных препаратов для лечения бронхиальной астмы. Исследование Concept // Новости медицины и фармации.- 2007.-№14 (220).- С. 12-13.

2. Внутрішні хвороби: посібник у 10 ч.; Упоряд. О.О.Абрагамовича; за наук. Ред. О.О.Абрагамовича, Л.В.Глушка, А.С.Свінціцького.- 4 ч. Львів:ВАТ “Львівська книжкова фабрика Атлас”; 2004.- С.278-373.

3. Звершхановський Ф.А., Стародуб Є.М., Шостак С.Є., Калайджан К.О. Пульмонологія в практиці сімейного лікаря. Тернопіль.” Укрмедкнига.” 2008.

4. Ласиця О.І., Беш Л.В. Бронхіальна астма – не вирок: повний контроль над астмою – реальність // Современная педиатрия.- 2005.- №1 (6).

5. Лечение бронхиальной астмы и ее обострений: стандартизованные конечные показатели для клинических исследований по астме и клинической практики. Официальный документ АТО / ЕРО. Часть 1

Авторы: Реддел Х.К., Тейлор Д.Р., Бейтман Э.В., Буле Л.4Ф., Буши Г.А., Бюссе В.В., Кэзел Т.Б., Шане П., Энрайт П.Л., Гибсон П.Дж., де Жонст Дж.С., Керстьен Х.А.М., Лазарус С.С., Леви М.Л., О’Байерн П.М., Партридж М.Р., Паворд И.Д., Сирс М.Р., Стерк П.Дж., Столофф С.В., Салливан С.Д., Зефлер С.Дж., Томас М.Д., Вензел С.Е. от имени Рабочей группы Американского торакального общества (АТО) / Европейского респираторного общества (ЕРО) по контролю над бронхиальной астмой и ее обострениями //Пульмонология.-2012.- №1.- С.19-25.

6. Мостовий Ю.М., Демчук А.В., Константинович Т.В. Двохкомпонентне базисне лікування бронхіальної астми у дорослих // Здоров′я України.- 2006.- №18 (151).- С.20-21.

7. I Национальный Астма Конгресс: контроль над бронхиальной астмой возможен // Здоров´я України.-2007.- № 19(176).- С. 38-39.

8. Селюк М., Высотюк Л., Громова А. Бронхиальная астма. Современные подходы к лечению. Метод ступенчатой терапии // Doctor. – 2002. - №3. – с.68-74

9. Селюк М., Высотюк Л.,Соломьяна Е.В.. Бронхиальная астма. Патогенез, клиника, диагностика //Doctor. – 2002. - №2. – с.59-64.

10. Наказ Міністерства охорони здоров´я від 19.03.2007 №128 Клінічні протоколи надання медичної допомоги за спеціальністю «Пульмонологія».

11. Рекомендации Глобальной инициативы по борьбе с бронхиальной астмой (GINA 2006)//Клінічна імунологія Алергологія Інфектологія.- 2009.- №5 (10), - С.20-31.

12. Соколова Л. Ошибки в диагностике бронхиальной астмы у детей // Медицинский вестник “Избранные статьи”.- 2001.- №2 (165)

13. Фещенко Ю.І. Сучасний підхід до фармакотерапії бронхіальної астми // Мистецтво лікування. – 2003. - № 4. – С. 6-13.

14. Фещенко Ю.І., Яшина Л.А. Бронхиальная астма // Doctor. – 2004. – с.31-34.

15. Фещенко Ю.І., Яшина Л.А., Туманов А.М. та інш. Особливості діагностики і лікування кашльового варіанту бронхіальної астми // Мистецтво лікування . – 2005. - № 1 (017). – С. 12-17.

16. Юдина Л.В. Современные возможности монотерапии ингаляционными глюкокортикостероидами в базисном лечении бронхиальной астмы // Здоров′я України.-2007.-№13-14 (170-171).-С.59.

17. Юдина Л.В. Выбор бронхолитика при вирусиндуцированной бронхиальной астме // Здоров′я України.- 2012 .- №7 (284) .- С.40-42.

18. GINA, 2004 Перебіг бронхіальної астми у певних груп пацієнтів // Мистецтво лікування . – 2005. - № 1(017). – C. –32-35.

В.Додаткові:

19. Астафьева Н. Г. Роль мотивации пациента в проведении специфической вакцинации аллергии [Текст] / Н. Г. Астафьева // Пульмонология. — 2004. — № 1. — С. 99–105.

20. Белевский А. С. Взгляд на пациента с точки зрения пациента: исследование INSPIRE [Текст] / А. С. Белевский // Consilium medicum. 2007. — № 3. — С. 40–44.

21. Динамика качества жизни и приверженности лечению у больных бронхиальной астмой в условиях пульмонологического реабилитационного центра [Текст] / С. С.Солдатченко [и др.] // Вестник физиотерапии и куроротологии. — 2012. — № 2. — С. 145–146.

22. Конради А. О. Значение приверженности к терапии в лечении кардиологических заболеваний: [Электрон. ресурс] / А. О. Конради //Consilium medicum. — 2007. — № 6. — Режим доступа: http: //

23. www.consilium_medicum/media/refer /07_06/8.shtml. — Заголовок с экрана.

24. Наумова Е. А., Шварц Ю. Г. Удовлетворенность пациента от лечения.

25. Что мы знаем об этом? Что делаем для этого? [Текст] // Медицинская кафедра: научно_практический журнал. — 2006. — № 2 . — С. 141–142.

26. 6.Наумова Е. А., Шварц Ю. Г. Выполнение больными врачебных назначений: эффективны ли вмешательства, направленные на улучшениеэтого показателя? / Е. А.Наумова, Ю. Г.Шварц : [Электрон. ресурс].

27. Режим доступа: http: // www.mediasphera.ru /mjmp/2012/1/MJMP_06_01.html. — Заголовок с экрана.

28. Ненашева Н. М. Возможности достижения контроля над бронхиальной астмой в условиях клинической практики [Текст] / Н. М. Ненашева // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2007. — № 1. С. 36–39.

29. Садальская Е. В. Психологические аспекты оценки качества жизни больных сихосоматическими расстройствами [Текст] / Е. В. Садальская, С. Н. Ениколопов // Психосоциальная реабилитация и качество жизни :Сб. науч. трудов. — Т. 137. — СПб.: Санкт_Петербургский научно_исследовательский психоневрологический институт

30. им. В. М. Бехтерева, 2001. — С. 321–34.

31. Сравнительный анализ факторов кооперативности больных бронхиальной астмой [Текст] / Н. А Бушуева и [др.] // Пульмонология. 2000. — № 3. — С. 53–61.

32. Фещенко Ю. И. Достижение контроля — современная стратегия ве

33. дения бронхиальной астмы [Текст] / Ю. И. Фещенко, Л. А.Яшина //Астма та алергiя. — 2009. — № 1–2. — С. 5–9.

34. Чучалин А. Г. Симбикорт (будеснид/формотерол): одновременное применение в качестве базисной терапии и для купирования симптомов бронхиальной астмы [Текст] / А. 12.. Чучалин, А. Н. Цой, В. В. Архипов // Пульмонология. — 2007. — № 2. — С. 98–102. Шварц Ю. Г. Контролируемое исследование влияния стандартизированных наглядных мотивирующих рекомендацийна приверженность к лечению кардиологических пациентов [Текст] / Ю. Г. Шварц, Е. А. Наумова, Е. В. Тарасенко // Клиническая фармакология и терапия.2007. — №4 . — С. 42–45.

35. 13. A meta1analysis of the association between adherence to drug therapy and mortality [Text] / S.Simpson [et al.] // BMJ. — 2006. — № 333. —P.15.

36. Adherence to prescribed treatment for asthma: evidence from pharmacy benefits data [Text] / C.Jones [et al.] // J. Asthma. — 2003. — Vol. 40.P. 93–101.

37. Adherence to Treatment: Assessment of an Unmet Need in Asthma [Text] / I.Baiardini [et al.] // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2012. — Vol.16. — P. 218–223.

38. Alexithymia: a relevant psychological variable in nearfatal asthma [Text] /Serrano J. [et al.] // Eur. Resp. J. — 2006. — Vol. 28. — P. 296–302.

39. An audiovisual reminder function improves adherence with inhaled cortcosteroid therapy in asthma [Text] /T.Charles [et al.] // J. Allergy Clin.Immunol. — 2009. — Vol. 119. — P. 811–816.

40. Attitudes and actions of asthma patients on regular maintenance therapy: the INSPIRE study [Text] / M.Partridge [et al.] // BMC Pulmonary Medicine. — 2006. — №6. — P. 6–13.

41. Bender B. Nonadherence in asthmatic patients: is there a solution to the problem? [Text] / B.Bender, H.Milgrom, C.Rand // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 1997. — Vol. 79. — P. 177–185.

42. Bosley C. The psychological factors associated with poor compliance with treatment in asthma / J.Fosbury, G.Cochrane [Text] // Eur. Resp.J. — 1995. — Vol. 8. — P. 899–904.

43. Campbell J. Development of the Satisfaction with Inhaled Asthma Treatment Questionnaire [Text] / J.Campbell, G.Kiebert, M.Partridge // Eur. Resp. J. — 2003. — Vol. 22. — P. 127–134.

44. Can guideline_defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma Control study [Text] / E.Bateman [et al.] // Am. J. Resp. Crit. Care Med. — 2009. — Vol. 170. — P. 836–844.

45. Charlton G. Evaluation of peak flow and symptoms only self management plans for control of asthma in general practice [Text] / G. Charlton, J.Broomfield // BMJ. — 1990. — № 301. — P.1355–1359.

46. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study [Text] / K.Rabe [et al.] // Eur. Resp. J. — 2000. —Vol. 16. — P. 802–807.

47. Ernst E. Complementary therapies in asthma: what patients use [Text] /E. Ernst // J. Asthma. — 1998. — Vol. 35. — P. 667–671.

48. Global Strategy for Asthma. Management and Prevention. Revised 2006:[Электрон. ресурс]. — Режим доступа: http: // www.ginasthma.org. Заголовок с экрана.

49. Grone O. Integrated care: a position paper of the WHO European office

50. for integrated health care services [Text] / O.Grone, M.Garcia_Barbero// Int. J. Integr. Care. — 2007. — № 1. — P. 1–15.

51. Impact of disease management on health care utilization: evidence from the "Florida: A Healthy State (FAHS)" Medicaid Program [Text] / A.Afifi [et al.] // Prev. Med. — 2007. — Vol. 44 — P. 547–553.

52. 31. Limited (information only) patient education programs for adults with asthma [Text] / P. Gibson [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. —2002(2). — CD001005.

53. 32. Measuring adherence with the Doser CT in children with asthma [Text] /S. O'Connor [et al.] // J. Asthma. — 2004. — Vol. 41. — P. 663–670.

54. Ohm R. Symptom perception and adherence to asthma controller medications [Text] / R.Ohm , L.Aaronson // J. Nurs. Scholarsh. — 2006. —Vol. 38. — P. 292–297.

55. Riekert K. Corticosteroid use after hospital discharge among high_risk adults with asthma [Text] / K.Riekert // Amer. J. Resp. Crit. Care Medicine — 2004. — Vol. 170. — P. 1281–1285.

56. Roberts N. How is difficult asthma managed? [Text] / N.Roberts, D. Robinson, M. Partridge // Eur. Resp. J. — 2006. — Vol. 28. — P. 968–973.

57. Telephoning the patient's pharmacy to assess adherence with asthma medications by measuring refill rate for prescriptions [Text] / J. Sherman. [et al.] // J. Pediatr. — 2000. — Vol. 136. — P. 532–536.

58. World Health Organisation (2003): Adherence to long_term therapies, evidence for action. Geneva: [Электрон. ресурс]. — Режим доступа:http: // www.who.int2. Заголовок с экрана.

[AS1]Тіотропіум також рекомендується

[AS2]Пропоную більш детально визначити місце Беродуалу Н у лікуванні загострень.